基質(zhì)抗原2在腫瘤中的研究進(jìn)展*

徐娟，吳誠龍，唐愛發(fā)

[1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院 蛋白組學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510089；2.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院（深圳市第二人民醫(yī)院） 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，廣東 深圳 518035]

黏連蛋白（cohesin）復(fù)合體是1個由4個核心單元SCC1（RAD21修復(fù)蛋白質(zhì)）、染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白 1（structural maintenance of chromosome 1，SMC1）、染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白3（structural maintenance of chromosome 3，SMC3） 和 SCC3（STAG1/STAG2） 與4個調(diào)節(jié)亞基：半翼蛋白（wings apart-like，WAPL）、細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白5（cell division cycle associated 5，CDCA5）、黏連體結(jié)構(gòu)維持調(diào)節(jié)蛋白5A（regulator of cohesion maintenance，homolog a，PDS5A）、 黏連體結(jié)構(gòu)維持調(diào)節(jié)蛋白5B（regulator of cohesion maintenance，homolog b，PDS5B）組成的復(fù)合體[1]，參與體細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂過程中的姐妹染色單體凝聚和分離[2]，在DNA修復(fù)、細(xì)胞周期和基因表達(dá)調(diào)控等生理過程中發(fā)揮重要作用[3-4]。cohesin的功能缺陷參與腫瘤的發(fā)生，已在乳腺癌[5-6]、前列腺癌[7]、口腔鱗狀細(xì)胞癌[8]、結(jié)直腸癌[9]和髓性惡性腫瘤[10]和子宮內(nèi)膜癌等[11]多種腫瘤中得到證實(shí)。然而，在cohesin的所有核心亞基中，基質(zhì)抗原2（stromal antigen 2，STAG2）基因突變最為頻繁。STAG2基因突變或蛋白缺失在成人急性髓細(xì)胞性白血病[12]、膀胱癌[13]、黑色素瘤[14]、膠質(zhì)瘤[15]、尤文氏肉瘤[16]和口腔鱗狀細(xì)胞癌[17]等腫瘤中存在。從而推斷，STAG2基因突變或蛋白失活導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性相關(guān)因素的改變進(jìn)而引發(fā)癌癥。本文就STAG2基因突變或蛋白失活在腫瘤中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 STAG2基因與染色體非整倍體

STAG2最初由LOSADA等在2000年發(fā)現(xiàn)，由于該基因最先從骨髓基質(zhì)細(xì)胞（stromal cell）中克隆，故得名，也稱為SA2、SA-2、SCC3B等。STAG2基因位于Xq25，含有33個外顯子，編碼141 kD蛋白，定位在細(xì)胞 核 內(nèi)[18]。STAG2/STAG1與 SMC1、SMC3、RAD21共同組成黏連體復(fù)合體。在脊椎動物中，STAG1維持著端粒的凝聚力，而STAG2維持著著絲粒的凝聚力。理論上，STAG2功能異?？梢詫?dǎo)致分裂中期黏連體不能有序的從著絲粒上解離出來，從而導(dǎo)致非整倍體核型的發(fā)生。

近年來，針對STAG2基因突變或蛋白缺失與染色體非整倍體之間的相關(guān)性展開大量的研究。2011年，SOLOMON等[19]研究表明，STAG2基因突變與黑色素瘤、Ewing's肉瘤、膠質(zhì)瘤等腫瘤細(xì)胞的染色體非整倍體核型相關(guān)；STAG2基因突變還與膀胱癌、胰腺癌的染色體非整倍體有關(guān)[20-23]；敲除STAG2表達(dá)可導(dǎo)致膀胱上皮細(xì)胞的染色體非整倍體增加[24]，但是染色體非整倍體核型與STAG2基因突變在白血病中的關(guān)系尚存在爭議[25-26]。BALBáS-MARTíNEZ 等[27]研究則表明，在膀胱癌中STAG2蛋白缺失與染色體非整倍體無關(guān)。新近有研究[28]通過AAV-基因打靶技術(shù)設(shè)計(jì)腫瘤體細(xì)胞來源的9個不同的STAG2基因突變，其中只有一種類型的STAG2基因突變改變?nèi)旧w的拷貝數(shù)，而且并不是所有的STAG2突變都可以引起Cohesin缺陷。研究還表明，STAG2基因突變不影響Cohesin調(diào)節(jié)亞單位WAPL，PDS5A和PDS5B的表達(dá)，但下調(diào)了上述調(diào)解亞基與cohesin核心亞基的結(jié)合能力。提示，STAG2不同的突變類型引起癌癥發(fā)生的機(jī)制不同。另外有研究表明，在胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌中雖然存在STAG2蛋白表達(dá)降低，但未檢測到STAG2基因突變，考慮不排除STAG2啟動子區(qū)高甲基化導(dǎo)致的蛋白表達(dá)缺失。綜上，在人類腫瘤中，STAG2參與腫瘤發(fā)生機(jī)制是十分復(fù)雜的，需要大家進(jìn)一步的研究探索。

2 STAG2基因突變或失活與腫瘤

2.1 膀胱癌

2013年NATURE GENETICS雜志中有3篇文章幾乎同一時間報(bào)道STAG2基因在膀胱癌中的高頻突變[13，20，27]。GUO等[13]對99例膀胱移行上皮細(xì)胞癌的全基因組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，STAG2基因在膀胱癌中存在高頻突變，突變率為11%，大部分為缺失或截短突變。除與染色體非整倍體相關(guān)，STAG2缺失還與腫瘤患者的生存期成負(fù)相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組正常膀胱組織比較，23%（7/30）的膀胱移行上皮細(xì)胞癌組織中STAG2啟動子超甲基化。然而，BALBáSMARTíNEZ等研究則報(bào)道[27]，膀胱癌中STAG2基因突變或缺失主要發(fā)生在膀胱癌分期分級的早期，而敲除STAG2并未引起染色體整倍體的異常。WALDMAN團(tuán)隊(duì)[20]的研究則發(fā)現(xiàn)在乳頭狀非肌層浸潤性膀胱上皮癌中STAG2的缺失或突變率達(dá)到36%，但在肌層浸潤性膀胱上皮癌中僅有16%。而且，STAG2的突變與非肌層浸潤性膀胱上皮癌患者的無病生存期成正相關(guān)；STAG2基因突變常伴隨P53的過表達(dá)或突變，但與膀胱癌細(xì)胞的增殖無關(guān)。值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)，膀胱癌中野生型的STAG2也可以導(dǎo)致染色體數(shù)目的異常。2014年，TAYLOR等[21]研究顯示，在307例膀胱癌組織中有67例STAG2基因突變，突變率為21.8%；且STAG2的突變除與膀胱癌分期分級的早期相關(guān)外，還與女性患者發(fā)病率相關(guān)。顯微切割技術(shù)分離同一膀胱癌組織中STAG2蛋白陽性或陰性表達(dá)的部分，發(fā)現(xiàn)只有STAG2蛋白表達(dá)缺失部位的癌組織發(fā)生STAG2基因突變，這可能與腫瘤本身的異質(zhì)性相關(guān)。新近有研究[29]表明，STAG2失活導(dǎo)致膀胱癌細(xì)胞發(fā)生G1-S期的阻滯，還通過對E-鈣黏蛋白、波形蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9等蛋白的調(diào)節(jié)，抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲能力。綜上，STAG2的基因突變或蛋白缺失在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中的功能機(jī)制是十分復(fù)雜的。就STAG2基因與膀胱癌患者生存期相關(guān)性研究方面，GUO等[13]與WALDMAN團(tuán)隊(duì)[20]的報(bào)道不盡相同。而在膀胱癌惡性演進(jìn)方面，WALDMAN團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[20]膀胱癌早期STAG2的突變率更高，但也有研究報(bào)道[29]STAG2失活抑制膀胱癌細(xì)胞周期和細(xì)胞的侵襲能力。分析上述結(jié)果，說明在膀胱癌的不同發(fā)展階段STAG2基因的調(diào)控機(jī)制不同。上述矛盾可能與STAG2基因與Cohesin復(fù)合體的其他核心蛋白相互結(jié)合有關(guān)，這需要在未來的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 白血病

JULIEN等[10]通過比較基因組雜交（aCGH）的方法，分析骨髓增生異常綜合征（MDS），慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）和急性骨髓性白血?。ˋML）共167例臨床樣本發(fā)現(xiàn)，STAG2和RAD21基因缺失，致使核仁磷酸蛋白1，Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1或其他腫瘤抑制基因，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2A/B失活而導(dǎo)致白血病的形成，未發(fā)現(xiàn)染色體非整倍體的發(fā)生。KON等[25]報(bào)道，骨髓瘤610例中存在STAG2，RAD21，SMC1A和SMC3等Cohesion復(fù)合體核心亞基的突變或失活，其中STAG2的突變或缺失頻率最高，分別為10/157急性骨髓性白血?。ˋML），9/88慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML），18/224骨髓增生異常綜合征（MDS）和2/64慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）。進(jìn)一步研究表明，Cohesin缺陷參與調(diào)控某些基因的表達(dá)繼而誘發(fā)骨髓瘤。THOL等[26]在分析389例急性骨髓性白血病人基因組的cohesin復(fù)合體基因突變與臨床預(yù)后指標(biāo)關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，STAG2突變率為1.3%，且與急性骨髓性白血病患者的生存期（OR）和無復(fù)發(fā)生存期（OFS）無關(guān)。這與HAN等[12]研究報(bào)道基本一致，STAG2表達(dá)缺失與急性髓系白血病的復(fù)發(fā)及生存期等預(yù)后相關(guān)因素?zé)o關(guān)。MULLENDERS等[30]通過RNA干擾技術(shù)構(gòu)建 Stag2（shRNA/+）or Smc1a（shRNA/+）敲除的Cohesion缺陷小鼠模型。研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的小鼠表型表現(xiàn)為外周血中骨髓增生（Cd11b+/Gr1+）和淋巴細(xì)胞增生（B220+細(xì)胞的減少），并出現(xiàn)貧血癥狀。另外，在Cohesin缺陷小鼠模型分離純化的髓系陰性/干細(xì)胞標(biāo)志物陽性的LSK（lineage-/c-kit+/Sca1+）細(xì)胞中，檢測表達(dá)上調(diào)的基因有390個，表達(dá)下調(diào)的基因有480個，且與造血早期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)；Cohesin缺陷上調(diào)染色質(zhì)親和性相關(guān)基因，F(xiàn)c-受體和Myeloperoxidase基因在骨髓細(xì)胞中表達(dá)，表明cohesin復(fù)合物通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的親和性進(jìn)而在骨髓分化中起重要作用。本研究證明，Cohesin復(fù)合體缺陷改變造血干細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，主要影響骨髓增殖和分化相關(guān)基因的表達(dá)和染色質(zhì)的穩(wěn)定性。

2.3 尤文肉瘤

尤文肉瘤家族腫瘤（ewing sarcoma family of tumors，EFT）是一種以EWSR1-ETS基因融合為特征，發(fā)生在兒童或青年的一組高度惡性的原發(fā)性骨腫瘤。近年來，多項(xiàng)基因測序研究[31-33]報(bào)道，STAG2基因在尤文肉瘤中的突變，突變率為15%～20%。TIRODE等[31]對112例尤文肉瘤組織樣本進(jìn)行全基因組測序發(fā)現(xiàn)，最常見的體細(xì)胞突變?yōu)镾TAG2（17%）、CDKN2A（12%）、TP53（7%）。在尤文肉瘤細(xì)胞系中，STAG2的突變和CDKN2A的缺失是相互排斥；而在尤文肉瘤臨床樣本中，STAG2突變和TP53突變通常是并發(fā)的，且與臨床預(yù)后不良有關(guān)。BROHL等[32]利用大規(guī)模全基因組測序聯(lián)合靶向測序的方法對101例EFT（65例腫瘤組織和36種細(xì)胞系）進(jìn)行測序研究，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的基因低頻突變，包括Cohesin復(fù)合體的亞基STAG2突變（腫瘤21.5%，細(xì)胞系44.4%），CDKN2A基因的純合缺失（13.8%和50%）和TP53突變（6.2%和71.9%）。通過免疫組織化學(xué)法分析EFT組織微陣列中STAG2缺失與疾病進(jìn)展（P=0.15）和總體存活率（P=0.10）無關(guān)。這與TIRODE等的報(bào)道不同，推測可能與STAG2突變與STAG2蛋白的缺失比例不同相關(guān)。CROMPTON等[33]研究發(fā)現(xiàn)，尤文肉瘤中STAG2缺失率達(dá)15%以上，主要為點(diǎn)突變或基因重排，在STAG2缺失的患者中，有88%發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上說明，STAG2基因突變和蛋白的缺失與尤文肉瘤的發(fā)病，進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。

2.4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

SOLOMON等[19]研究二倍體的人類染色體組型發(fā)現(xiàn)，STAG2失活導(dǎo)致染色單體凝聚力缺陷和染色體非整倍的發(fā)生。應(yīng)用非整倍體改變的兩種人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，靶向修正STAG2內(nèi)源性等位基因突變，均增強(qiáng)染色體的穩(wěn)定性。另有研究發(fā)現(xiàn)，STAG2的突變提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞對多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的敏感性[15]。STAG2突變且PARP抑制的膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生G2期的細(xì)胞周期阻滯，并伴有微核，核分裂等病理現(xiàn)象；除此之外，STAG2突變還增加p53結(jié)合蛋白1（p53 binding protein1，53BP1）焦點(diǎn)的形成，說明STAG2突變導(dǎo)致細(xì)胞DNA修復(fù)的缺陷。該數(shù)據(jù)表明，STAG2突變在染色體穩(wěn)定性，細(xì)胞周期和DNA修復(fù)等多層面參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.5 黑色素瘤

STAG2在黑色素瘤中的突變包括截短突變，錯義突變，拼接位點(diǎn)突變和基因刪除突變。SOLOMON等[19]通過免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，STAG2蛋白在黑色素瘤組織中的缺失達(dá)19%（7/36），與染色質(zhì)的非整倍體有關(guān)。SHEN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，STAG2或STAG3缺失引起黑素瘤細(xì)胞對BRAF抑制劑產(chǎn)生抵抗；STAG2基因突變（Asp193Asn）降低蛋白質(zhì)與Rad21和SMC1A的結(jié)合性，STAG2失活抑制DUSP6基因的表達(dá)，進(jìn)而激活ERK相關(guān)的信號通路。上述研究說明，STAG2基因突變與黑色素瘤的發(fā)生相關(guān)，并通過激活相關(guān)信號通路引起黑色素瘤的化療耐藥。

2.6 其他腫瘤

KIM等[9]利用單鏈構(gòu)象多態(tài)性（sscp）的方法分析大腸癌45例，胃癌45例，乳房癌45例，非小細(xì)胞肺癌45例和前列腺癌45例中STAG2體細(xì)胞突變；同時應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測100例胃癌、103例結(jié)直腸癌和107例前列腺癌的STAG2蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，STAG2蛋白在正常胃，結(jié)腸和前列腺上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，而在27%的胃癌，23%的結(jié)直腸癌和30%前列腺癌的中表達(dá)缺失；然而卻未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤的STAG2體細(xì)胞突變，且STAG2表達(dá)與臨床病理參數(shù)無相關(guān)性。另有研究報(bào)道[34]，在成纖維細(xì)胞瘤中也未檢測STAG2的突變，且STAG2的失活與成纖維細(xì)胞瘤染色體非整倍體無關(guān)。DJOS等[35]對9種不同類型的3 000例腫瘤的全基因組轉(zhuǎn)錄本和體細(xì)胞突變基因進(jìn)行整合，通過基因重力模型來量化癌癥基因組的進(jìn)化，確定包括STAG2在內(nèi)的6種基因（STAG2、AHNAK、COL11A1、DDX3X、FAT4及SYNE1），并發(fā)現(xiàn)子宮癌中X染色體上存在STAG2失活。EVERS等[23]報(bào)道，在胰腺導(dǎo)管癌（PDA）中STAG2蛋白缺失為4.3%。用免疫組化法檢測344例人PDA腫瘤樣本和癌旁正常組織種的STAG2蛋白表達(dá)，Kaplan Meier分析示，STAG2陽性表達(dá)（＞95%的核陽性）與6～41個月的中位生存期（P=0.031）相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，利用KRASG12D驅(qū)動的基因工程小鼠模型，轉(zhuǎn)位子插入STAG2突變后促進(jìn)PDA的演進(jìn)，本研究認(rèn)為STAG2失活與KRAS突變是PDA的發(fā)展的早期事件。

綜上所述，STAG2基因突變及蛋白缺失與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。然而，STAG2在腫瘤中的分子信號通路和功能機(jī)制尚未完全闡明。目前，對于STAG2基因的突變或蛋白缺失在腫瘤中的作用研究還處于初期階段，大部分研究局限于功能水平，后續(xù)更多的體外實(shí)驗(yàn)、基因敲除動物模型等研究將十分重要。盡管目前報(bào)道STAG2基因在不同類型腫瘤及同一種腫瘤的不同發(fā)展階段的功能及作用機(jī)制不盡相同，但是STAG2基因的缺失或突變多發(fā)生在腫瘤的早期階段。因此，STAG2基因有望成為腫瘤早期檢測的生物學(xué)指標(biāo)，同時也為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。

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