PARADIGM-HF研究結(jié)果解讀

崔曉通，周京敏，葛均波

近30年來，心力衰竭的藥物治療方面取得了令人矚目的成績，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使心力衰竭患者病死率下降接近20%[1-3]；隨后，ACEI聯(lián)合β受體阻斷劑或醛固酮受體拮抗劑被證明可以使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步下降30%～35%[4-6]和22%～30%[7,8]。盡管ACEI/ARB、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成了被指南稱為“金三角”的心力衰竭基石治療方案[9]，但慢性心力衰竭的5年病死率仍在50%以上[10,11]，堪比惡性腫瘤[12]。這使得新型心力衰竭治療藥物成為研究和探索的重點(diǎn)，而沙庫巴曲纈沙坦由于其具有腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用進(jìn)入了人們的視線。以之為基礎(chǔ)，全球心力衰竭研究領(lǐng)域的專家、學(xué)者聯(lián)合組織開展了PARADIGMHF研究，檢驗(yàn)沙庫巴曲纈沙坦用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者，降低發(fā)病率和死亡率的長期效果是否優(yōu)于依那普利[13]。

1 沙庫巴曲纈沙坦簡介

沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）是一種新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲（AHU377）和ARB類藥物纈沙坦，一方面可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，另一方面通過抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產(chǎn)生對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)等病理生理學(xué)改變的作用[14]，這也是該藥物被寄予心力衰竭治療新希望的主要原因。

2 研究設(shè)計(jì)與開展情況

PARADIGM-HF研究入選的是紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%（后期變更為LVEF≤35%）的慢性心力衰竭患者，同時(shí)對患者B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平有一定要求，需要BNP≥150 pg/ml（或NT-proBNP≥600 pg/ml），若12個(gè)月內(nèi)曾因心力衰竭住院則需BNP≥100 pg/ml（或NT-proBNP≥400 pg/ml）。研究分為三個(gè)階段：篩選期；單盲導(dǎo)入期，所有患者序貫接受依那普利和沙庫巴曲纈沙坦；以及隨機(jī)后沙庫巴曲纈沙坦和依那普利兩個(gè)研究組雙盲治療期。研究的主要終點(diǎn)是心血管死亡或首次心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)。

3 主要研究結(jié)果

3.1 研究對象概況

研究自2009-12至2012-11從包括中國在內(nèi)的全球47個(gè)國家的1 043個(gè)中心篩選10 521例患者，因不滿足隨機(jī)化標(biāo)準(zhǔn)等原因排除部分患者后，8 399例患者進(jìn)入了最終的意向分析，其中沙庫巴曲纈沙坦組4 187例，依那普利組4 212例。中國共有353例（占4.2%）患者參與該研究。研究中位隨訪時(shí)間27個(gè)月。基線分析顯示，試驗(yàn)組與對照組在年齡、性別、來源地區(qū)、種族、社會人口學(xué)特征、合并癥、治療等方面基本均衡；入選的患者心肌梗死、高血壓、糖尿病、卒中、既往因心力衰竭住院等病史較多，提示病情較重；另外，患者大多已按照目前指南接受了較為規(guī)范的藥物和器械治療。

3.2 有效性

PARADIGM-HF研究對照藥物選擇的是已經(jīng)被證實(shí)能夠明確改善心力衰竭患者預(yù)后的ACEI類藥物依那普利[1,2]，而研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠比依那普利進(jìn)一步降低心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20% （復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率 21.8% vs 26.5%，HR=0.80，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001）。其中，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（心血管死亡率13.3% vs 165%，HR=0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）， 因 心 力 衰 竭 住 院風(fēng)險(xiǎn)降低21%（住院率12.8% vs 15.6%，HR=0.79，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）[15]。次要終點(diǎn)方面，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%（死亡率17.0% vs 19.8%，HR=0.84，95%CI：0.76～0.93，P＜0.001）， 堪 薩 斯 心肌病問卷（KCCQ）總評分下降更多，但兩組間新發(fā)心房顫動、進(jìn)展為終末期腎病等發(fā)生率無顯著差異[15]。上述研究結(jié)果于2014年歐洲心臟病學(xué)會年會上首次公布，成為當(dāng)屆年會的最大亮點(diǎn)。

除主要和次要終點(diǎn)方面的獲益外，進(jìn)一步分析揭示沙庫巴曲纈沙坦在降低NT-proBNP水平、減少患者因心力衰竭惡化住院或門急診就診方面同樣具有優(yōu)勢[16]。與依那普利相比較，沙庫巴曲纈沙坦能使心力衰竭患者首次心血管原因住院以及全因住院的風(fēng)險(xiǎn)均下降12%（P均＜ 0.001）。沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低患者NT-proBNP水平，而且這種優(yōu)勢從雙盲第4周至第8個(gè)月持續(xù)存在。沙庫巴曲纈沙坦組患者更少出現(xiàn)心功能惡化，同時(shí)因心功能惡化需至門診就診強(qiáng)化治療的患者比例明顯降低（HR=0.84，95%CI：0.74～0.94，P=0.003），需至急診就診的次數(shù)也明顯減少（HR=0.66，95%CI：0.52～0.85，P=0.001）[16]。這些結(jié)果都明確顯示，對比依那普利，沙庫巴曲纈沙坦能夠給心力衰竭患者帶來更多預(yù)后和癥狀改善方面的雙重獲益。

3.3 安全性

在安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦組僅癥狀性低血壓發(fā)生幾率比依那普利組高，但患者多能耐受，極少因此終止治療；而咳嗽、腎損害（血肌酐＞221 μmol/L）、高鉀血癥（血鉀＞6.0 mmol/L）等不良事件發(fā)生率均低于依那普利組；血管性水腫發(fā)生率方面兩組相似?？傮w而言，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組較少因?yàn)椴涣际录蚰I損害而停止研究用藥。

4 研究特點(diǎn)的進(jìn)一步解讀

在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，一種新的治療方法的確立需要高質(zhì)量的循證證據(jù)作為基礎(chǔ)?？v觀PARADIGM-HF研究，其在研究人群選擇、藥物帶來的獲益分析及安全性證據(jù)方面均具備了“高質(zhì)量”的特點(diǎn)。

首先，研究入選人群具有廣泛代表性。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)方面，PARADIGM-HF研究將BNP或NT-proBNP水平作為入選標(biāo)準(zhǔn)之一，既有助于避免納入“假”的心力衰竭患者，其較為實(shí)際的設(shè)定值又能保證將臨床實(shí)踐中大多數(shù)心力衰竭患者包含在內(nèi)。研究要求在導(dǎo)入期收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），隨機(jī)分組時(shí)收縮壓≥95 mmHg，一方面希望盡量減少患者日后因低血壓而終止研究，另一方面，不管從以往進(jìn)行的臨床試驗(yàn)還是從真實(shí)世界來看，收縮壓＜100 mmHg的心力衰竭患者占比很小，因此本研究關(guān)于收縮壓的入選標(biāo)準(zhǔn)并未將廣泛的心力衰竭患者排除在外。此外，研究中NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級心力衰竭患者共占94%，與臨床實(shí)踐中患者構(gòu)成比例相仿；患者已經(jīng)按照指南接受了規(guī)范、必要的藥物以及心臟再同步治療（CRT）、植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）等器械治療。這些入選和排除標(biāo)準(zhǔn)和患者特點(diǎn)確保并顯示了其研究人群的代表性。

其次，研究的亞組分析與總體分析獲益趨勢一致。PARADIGM-HF研究同時(shí)進(jìn)行了多項(xiàng)亞組分析。基于基線LVEF水平的分層分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的作用覆蓋了各個(gè)水平LVEF的心力衰竭患者[17]?；诨€心功能分級的亞組分析顯示，不論對于NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級患者，還是NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級患者，沙庫巴曲纈沙坦均比依那普利更進(jìn)一步減少患者心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)以及全因死亡的次要終點(diǎn)。根據(jù)基線NT-proBNP水平將患者分層，沙庫巴曲纈沙坦較依那普利帶來的額外獲益依然存在于各層患者[18]。同樣，不同年齡組心力衰竭患者中都能見到沙庫巴曲纈沙坦比依那普利進(jìn)一步降低復(fù)合終點(diǎn)及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外，不論背景治療如何，沙庫巴曲纈沙坦也都比依那普利給患者帶來更多獲益[20]。

第三，對各個(gè)終點(diǎn)事件的分析獲益趨勢一致。與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦不但顯著降低心力衰竭患者主要終點(diǎn)（心血管死亡或心力衰竭住院）、次要終點(diǎn)（全因死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對于其他一些探索性結(jié)局也同樣顯示出優(yōu)勢，例如沙庫巴曲纈沙坦還能顯著減少心力衰竭患者因病情惡化而需門診強(qiáng)化治療，減少心力衰竭急診就診，減少心血管疾病住院和全因住院，降低因病情惡化而需重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）監(jiān)護(hù)的幾率。綜合這些結(jié)果可以直觀得出PARADIGM-HF研究的臨床價(jià)值：每1 000例使用ACEI/ARB的心力衰竭患者換用沙庫巴曲纈沙坦，可減少心血管死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)47例、心血管死亡31例、心力衰竭住院28例、全因住院37例、心力衰竭入院53次、全因入院111次。

此外，雖然使用沙庫巴曲纈沙坦使患者出現(xiàn)了較多的癥狀性低血壓，但多數(shù)不影響繼續(xù)治療；在引起血管性水腫方面沙庫巴曲纈沙坦與依那普利無顯著差異；而在腎損害、高鉀血癥、咳嗽等不良事件方面，沙庫巴曲纈沙坦的表現(xiàn)優(yōu)于依那普利。這都提示沙庫巴曲纈沙坦可能比依那普利在臨床使用中更加安全。

5 PARADIGM-HF中國亞組分析

中國共有16家中心參與PARADIGM-HF研究，有353例患者進(jìn)入意向分析，且無一人失訪。中國亞組分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療組比依那普利組呈現(xiàn)出更少發(fā)生心血管死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)的趨勢（HR=0.95，95%CI：0.63～1.44），其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.73，95%CI：0.42-1.23），但首次心力衰竭住院率略高（HR=1.22，95%CI：0.73～2.03）。在減少首次全因住院和首次心血管原因住院方面，中國亞組結(jié)果與整體人群結(jié)果趨勢一致。對于次要終點(diǎn)，中國亞組沙庫巴曲纈沙坦治療患者呈現(xiàn)出更少發(fā)生全因死亡、更少發(fā)生心力衰竭癥狀和體力活動受限程度惡化的趨勢。

在安全性方面，中國亞組藥物平均日劑量和藥物平均暴露時(shí)間與整體人群相似；同樣的，沙庫巴曲纈沙坦治療的患者低血壓更多見，但無患者因此終止治療；沙庫巴曲纈沙坦組發(fā)生腎功能損害、咳嗽較少，且無血管性水腫出現(xiàn)?？傊?，中國亞組人群在藥物有效性、安全性、耐受性方面與整體人群相似。

6 小結(jié)

PARADIGM-HF研究在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中驗(yàn)證了沙庫巴曲纈沙坦能夠比依那普利更有效降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，亦能降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善癥狀和體力，提高患者生活質(zhì)量；同時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦顯示出比依那普利更好的耐受性、安全性。而且中國亞組結(jié)果與整體人群結(jié)果基本一致?？傮w而言，研究人群的代表性、亞組分析與總體獲益趨勢一致性等特點(diǎn)保證了該研究的高質(zhì)量和可推廣性。正如美國心力衰竭指南撰寫負(fù)責(zé)人Mariell Jessup教授所說，PARADIGM-HF研究為心力衰竭患者構(gòu)筑了新的希望，未來沙庫巴曲纈沙坦有望在廣泛的心力衰竭人群中得到使用，即使是已經(jīng)獲得最佳治療的心力衰竭患者[21]。

[1] Yusuf S, Pitt B, Davis CE, et al. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure[J]. N Engl J Med, 1991, 325(5): 293-302. DOI: 10. 1056/NEJM199108013250501.

[2] Swedberg K, Kjekshus J. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) [J]. Am J Cardiol, 1988, 62(2):60A-66A.

[3] Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM lowleft ventricular ejection fraction trials[J]. Circulation, 2004, 110(17):2618-2626. DOI: 10. 1161/01. CIR. 0000146819. 43235. A9.

[4] Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure[J]. N Engl J Med, 2001, 344(22): 1651-1658. DOI: 10. 1056/NEJM200105313442201.

[5] MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) [J]. Lancet, 1999, 353(9169):2001-2007.

[6] CIBIS-Ⅱ Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ (CIBIS-Ⅱ ): a randomised trial[J]. Lancet, 1999,353(9146): 9-13.

[7] Zannad F, Mcmurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J]. N Engl J Med, 2011,364(1): 11-21. DOI: 10. 1056/NEJMoa1009492.

[8] Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators[J].N Engl J Med, 1999, 341(10): 709-717. DOI: 10. 1056/NEJM199909023411001.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2014. 02. 004.

[10] Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure[J]. N Engl J Med, 2002,347(18): 1397-1402. DOI: 10. 1056/NEJMoa020265.

[11] Roger VL, Weston SA, Redfield MM, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population[J]. JAMA,2004, 292(3): 344-350. DOI: 10. 1001/jama. 292. 3. 344.

[12] Askoxylakis V, Thieke C, Pleger ST, et al. Long-term survival of cancer patients compared to heart failure and stroke: a systematic review[J]. BMC Cancer, 2010, 10: 105. DOI: 10. 1186/1471-2407-10-105.

[13] Mcmurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure:rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF) [J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15(9):1062-1073. DOI: 10. 1093/eurjhf/hft052.

[14] Mills J, Vardeny O. The role of neprilysin inhibitors in cardiovascular Disease[J]. Curr Heart Fail Rep, 2015, 12(6): 389-394. DOI: 10. 1007/s11897-015-0270-8.

[15] Mcmurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med, 2014,371(11): 993-1004. DOI: 10. 1056/NEJMoa1409077.

[16] Packer M, Mcmurray JJ, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure[J]. Circulation,2015, 131(1): 54-61. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 114.013748.

[17] Solomon SD, Claggett B, Desai AS, et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure with reduced ejection fraction: the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial[J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(3): e2744. DOI: 10. 1161/CIRCHEARTFAILURE. 115.002744.

[18] Zile MR, Claggett BL, Prescott MF, et al. Prognostic implications of changes in N-terminal pro-b-type natriuretic peptide in patients with heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 68(22): 2425-2436. DOI: 10.1016/j. jacc. 2016. 09. 931.

[19] Jhund PS, Fu M, Bayram E, et al. Efficacy and safety of LCZ696(sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGMHF[J]. Eur Heart J, 2015, 36(38): 2576-2584. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehv330.

[20] Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al. Effects of sacubitril/valsartan in the PARADIGM-HF Trial (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) according to background therapy[J]. Circ Heart Fail, 2016,9(9). DOI: 10. 1161/CIRCHEARTFAILURE. 116. 003212.

[21] Jessup M. Neprilysin inhibition-a novel therapy for heart failure[J].N Engl J Med, 2014,371(11): 1062-1064. DOI: 10. 1056/NEJMe1409898.