維生素預防冠狀動脈造影術后對比劑腎病的Meta分析

唐庚，馬根山

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的迅速發(fā)展，對比劑的使用日益廣泛，PCI后的并發(fā)癥——對比劑腎?。–IN）發(fā)生率不斷升高。CIN又稱對比劑誘導的急性腎損傷[1，2]。目前廣泛使用的診斷標準為應用對比劑后48～72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐水平升高 0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或比基礎值升高25%，同時排除了其他腎損傷的因素[3，4]。據(jù)統(tǒng)計，隨著冠狀動脈造影技術的提高，對比劑用量在減少，對比劑腎毒性在下降，然而CIN在醫(yī)源性急性腎衰竭病因中仍占11%，是導致急性腎衰竭的第三位致病因素[5，6]。由于患者人群和基礎危險因素不同，CIN發(fā)生率在不同文獻中的報道存在很大差異。在一般人群中，CIN發(fā)生率約1%～2%，而同一患者如果有多種CIN的危險因素，如糖尿病、慢性心力衰竭、血容量不足、高血壓、腎毒性藥物的使用等，CIN發(fā)生率卻高達50%[7]。多種機制可能導致CIN的發(fā)生，主要包括：腎臟血流動力學改變、腎小管毒性損傷及阻塞以及氧化應激等[8-10]，然而至今為止尚未見有防治冠狀動脈造影后CIN的有效手段。通過評價患者的危險因素進行CIN的危險分層以識別高?；颊哂兄匾饬x[11]，目前被普遍認可的防治措施是減少對比劑用量和水化療法[12]。

維生素是人和動物為維持正常生理功能而必須從食物中獲得的一類微量有機物質(zhì)，其中維生素C、維生素E和α-硫辛酸被認為具有有效清除體內(nèi)氧自由基毒性的作用，是安全性高、容易獲得、耐受性好的抗氧化劑，它們在腎臟組織中的抗氧化應激作用可能具有腎臟保護作用[13]。2004年，Spargias等[14]開展的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，231例血肌酐≥1.2 mg/dl研究對象在冠狀動脈造影術后，維生素C組的CIN發(fā)生率明顯低于安慰劑組（OR=0.38，95%CI：0.17～0.85）。而Boscheri等[15]研究則得出了相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)維生素C甚至會增加CIN發(fā)生率。Cicek等[16]發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸并不能降低CIN發(fā)生率，因此維生素類對于CIN的預防作用尚存在爭議。本文通過Meta分析評價維生素類對冠狀動脈造影術后CIN的預防作用。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究設計：隨機對照研究（RCT）。研究對象：行冠狀動脈造影患者。干預措施：維生素類組使用維生素類預防CIN發(fā)生，安慰劑組使用安慰劑或僅僅單純水化，其他治療措施一致。結(jié)局指標：CIN（定義：對比劑后48～72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl或比基礎值升高25%，同時排除其他腎損傷的因素。）。

1.2 文獻排除標準

動物實驗，摘要，研究設計為自身交叉對照試驗，無對照的臨床非RCT，同時應用了其他預防CIN措施，未提供相關結(jié)局指標，無法獲取原文數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全，存在其他無法比較的混雜因素。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrails.gov數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2016-12。同時追查相關綜述和納入文獻的參考文獻。關鍵詞包括：acute kidney injury，contrast-associated，coronary angiography等。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價

根據(jù)已提前制定的檢索方式，由兩名作者獨立進行文獻檢索，若存在爭議或者不一致時則通過討論決定，同時按照制定好的信息提取表格提取相關內(nèi)容。提取的資料包括：（1）文獻：作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量等；（2）研究對象：年齡、性別、基礎腎功能、有無糖尿病、對比劑種類及劑量等；（3）干預措施：維生素種類、劑量、給藥途徑、水化方式等；（4）結(jié)局指標：RR值及其95%可信區(qū)間（CI）等。采用Cochrane風險偏移工具對納入文獻進行質(zhì)量評價并行Jadad評分[17]。

1.5 統(tǒng)計學方法

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用I2檢驗對納入文獻進行統(tǒng)計學異質(zhì)性分析，當P＞0.1 或I2＜50% 時，表示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；若P＜0.1或者I2＞50%時，提示各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析[18]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過RevMan軟件的漏斗圖來觀察發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻

根據(jù)指定的檢索策略檢索相關文獻，共檢索到8 251篇文獻，其中Pubmed有4 131篇，Cochrane Library有 1 326篇，EmBase有2 537篇，ClinicalTrails.gov有257篇。排除重復文獻5 512篇，閱讀文獻標題和摘要，納入可能的相關文獻共66篇。再閱讀全文，排除Meta分析19篇，排除非安慰劑對照組3篇，排除綜述13篇，排除無對照組2篇，排除維生素類組和安慰劑組均無CIN發(fā)生的文獻3篇，排除維生素聯(lián)合了其他抗氧化類藥物的文獻7篇，排除動物實驗8篇。最終共納入RCT文獻11篇。

2.2 11項納入研究的基本特征（表1、2、3）

表1 11項納入研究特征總結(jié)表

表2 11項納入研究Cochrane質(zhì)量評估

表3 11項納入研究Jadad評分（分）

11項RCT[14-16，19-26]，共納入患者1 810例，其中維生素類組有951例，安慰劑組有859例，各研究平均年齡在60～73歲，男性比例45.9%～92.2%。Cieck等[16]和Nough等[22]研究對象均是糖尿病患者，其余研究糖尿病患者比例為25.1%～63.6%。11項研究均使用低滲或等滲的造影劑，所有研究安慰劑組和維生素類組都進行常規(guī)水化。

2.3 Meta分析總體效應結(jié)果

11項RCT研究報道的CIN發(fā)生率差異較大，維生素類組CIN發(fā)生率在3%～9.32%，平均發(fā)生率6.41%；安慰劑組CIN的發(fā)生率為4.35%～23.1%，平均發(fā)生率 11.8%。其中 4 項研究[14，23，24，25]結(jié)論認為維生素類藥物可以降低CIN發(fā)生率，另外7項研究結(jié)果未能證明這一效應。如圖1，經(jīng)過軟件處理數(shù)據(jù)，計算得出I2=0%，P=0.85。采用固定效應模型進行分析，得出CIN的 RR=0.54，95%CI：0.39～0.73， 總 效 應 結(jié) 果Z=3.96，P＜0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計學意義。與安慰劑組相比，維生素類組維生素類藥物的使用可使冠狀動脈造影后CIN發(fā)生率降低46%。觀察漏斗圖各點分布對稱良好，大部分研究左右分布均勻，可認為此Meta分析存在發(fā)表偏移的可能性較小。

2.4 按不同維生素種類進行Meta分析（圖2）

6項應用維生素C預防 CIN 的研究[14，15，19-22]合并 后 RR=0.58，95%CI：0.37～0.90， 結(jié) 果 有 統(tǒng) 計學意義。3項維生素E研究[23-25]合并后 RR=0.48，95%：0.30～0.77， 結(jié) 果 有統(tǒng)計學意義。α-硫辛酸 的 RCT 有 兩 項[24，26]，合并結(jié)果沒有統(tǒng)計學意義（P=0.32，RR=0.61，95%CI：0.23～1.63）。與安慰劑組相比，維生素C可以使冠狀動脈造影術后CIN發(fā)生率下降42%；而維生素E及α-硫辛酸的RCT數(shù)目較少，單獨進行分析的意義不大。

2.5 敏感性分析

通過剔除某些研究進行敏感性分析以觀察合并效應量的變化，以驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。通過僅納入Jadad評分在 4～7 分的高質(zhì)量試驗[14，21，24，25]，再次計算 CIN的 RR=0.53，95%CI：0.35～0.78，P=0.002，為低異質(zhì)性（I2=0%，P=0.86，圖3）。重新計算的RR值較原結(jié)果無明顯變化。

圖1 11項隨機對照研究總體效應的森林圖

圖2 11項隨機對照研究按不同維生素種類進行分析的森林圖

圖3 Jadad評分4～7分研究的森林圖

3 討論

CIN是當今PCI廣泛開展而帶來的一大難題，與院內(nèi)病死率、住院時間延長以及醫(yī)療花費增加緊密相關[27-29]。CIN是導致醫(yī)院獲得性腎損傷的重要原因，尤其是對于有基礎慢性腎功能不全、糖尿病、心力衰竭的患者[30]。冠狀動脈及主動脈內(nèi)大劑量的對比劑注射可能和CIN高發(fā)相關[31]，CIN通常發(fā)生在對比劑注射后第一周，肌酐多于24～48 h后開始升高[32]。CIN發(fā)生機制可能與腎內(nèi)血管收縮、腎缺血、再灌注損傷以及腎臟細胞的細胞毒性作用有關，其中再灌注損傷可增加氧自由基產(chǎn)生，從而加劇缺氧介導的腎臟細胞損傷[33-36]。

靜脈擴容治療是公認可以有效降低CIN風險的措施[37]，而擴容液體種類選擇目前尚存爭議，不過有證據(jù)表明0.9%生理鹽水或碳酸氫鈉比0.45%生理鹽水更有效[38]。建議的注射速度為1.0～1.5 ml/（kg·h），時間為術前 3～12 h 及術后 6～12 h[39]。

現(xiàn)在還沒有一種被普遍認可的藥物來預防CIN。維生素C是廣為人知的水溶性抗氧化維生素，能清除很多種類的活性氧，而活性氧可以損害體內(nèi)大分子物質(zhì)如脂類、脫氧核糖核酸（DNA）、蛋白質(zhì)等，此外，維生素C還可以再生其他抗氧化劑[40]。維生素E是包括8種形式的水溶性維生素，很多動物實驗如順鉑引起的急性腎損傷和缺血再灌注模型證實了維生素E的抗氧化作用[41]，可能是因為它具有保護細胞膜免受過氧化物損失，起到細胞膜穩(wěn)定劑的作用[42]。α-硫辛酸具有降低氧化應激及腎臟炎癥反應的效應，一些動物研究表明硫辛酸通過抗炎和抗氧化作用來保護腎小管功能及降低蛋白尿[43]。

本Meta分析納入11項RCT，共有患者1 810例，其中維生素類組有951例，安慰劑組有859例。異質(zhì)性計算得I2=0%，P=0.85，可認為11項試驗之間無明顯異質(zhì)性。維生素類可使冠狀動脈造影術后的CIN 發(fā)病率降低 46%，95%CI：0.39～0.73，P＜0.0001，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。僅納入Jadad評分在4～7分的高質(zhì)量試驗行敏感性分析，CIN的RR=0.53，95%CI：0.35～0.78，P=0.002，且異質(zhì)性低（I2=0%，P=0.86），說明原結(jié)果穩(wěn)定性較好。按照不同維生素種類進行分析，結(jié)果均無異質(zhì)性，其中維生素C及維生素E都具有CIN保護效應：6項維生素C的RCT 合并后 RR=0.58，95%CI：0.37～0.90，3 項維生素 E 的 RCT 的 合 并 RR=0.48，95%CI：0.30～0.77。而α-硫辛酸只有2項研究，沒有合并的意義。可以看出，由于維生素C研究較多，有6項RCT，所以合并結(jié)果可信度較大，可以使冠狀動脈造影術后CIN發(fā)生率下降42%。

本Meta分析尚存在一些局限性，各個RCT研究具體的給藥劑量、給藥時間、水化方法、危險因素、CIN定義等仍存在差異，因此容易造成偏移。且納入的研究多為小樣本研究，要得到更為確切的結(jié)論尚需進行大樣本、多中心的RCT去驗證。

[1] Mccullough PA, Sandberg KR. Epidemiology of contrast-induced nephropathy[J]. Rev Cardiovasc Med, 2003, 4 (Suppl5): S3-9.

[2] Cavusoglu E, Chhabra S, Marmur JD, et al. The prevention of contrastinduced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Minerva Cardioangiologica, 2004, 52(5): 419-432.

[3] Brown JR, Thompson CA. Contrast-induced acute kidney injury: the at-risk patient and protective measures[J]. Curr Cardiol Rep, 2010,12(5): 440-445. DOI: 10. 1007/s11886-010-0129-2.

[4] Gami AS, Garovic VD. Contrast nephropathy after coronary angiography[J]. Mayo Clin Proc, 2004, 79(2): 211-219. DOI: 10.4065/79. 2. 211.

[5] Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, et al. Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study[J]. Am J Med, 1983, 74(2): 243-248.DOI: 10. 1016/s0022-5347(17)51666-3.

[6] Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency[J].Am J Kidney Dis, 2002, 39(5): 930-936. DOI: 10. 1053/ajkd. 2002.32766.

[7] Mehran R, Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: definition,epidemiology, and patients at risk[J]. Kidney Int Suppl, 2006, 69(100):S11-S15. DOI: 10. 1038/sj. ki. 5000368.

[8] Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla--its implications for disease[J]. N Engl J Med, 1995, 332(10): 647-655. DOI: 10. 1056/NEJM199503093321006.

[9] Tumlin J, Stacul F, Adam A, et al. CIN Consensus Working Panel.Pathophysiology of contrast-induced nephropathy[J]. Am J Cardiol,2006, 98(6A): 14K-20K. DOI: 10. 1016/j. amjcard. 2006. 01. 020.

[10] Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media:pathogenesis, risk factors and preventive strategies[J]. CMAJ, 2005,172(11): 1461-1471. DOI: 10. 1503/cmaj. 1040847.

[11] Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44(7): 1393-1399. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2004. 06.068.

[12] Vanommeslaeghe F, De ME, Vand BC, et al. Selecting a strategy for prevention of contrast-induced nephropathy in clinical practice: an evaluation of different clinical practice guidelines using the AGREE tool[J]. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(8): 1300-1306. DOI: 10.1093/ndt/gfv220.

[13] Feng B, Yan XF, Xue JL, et al. The protective effects of α-lipoic acid on kidneys in type 2 diabetic Goto-Kakisaki rats via reducing oxidative stress[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(4): 6746-6756. DOI: 10.3390/ijms14046746.

[14] Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, et al. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention[J].Circulation, 2004, 110(18): 2837-2842. DOI: 10. 1161/01. CIR.0000146396. 19081. 73.

[15] Boscheri A, Weinbrenner C, Botzek B, et al. Failure of ascorbic acid to prevent contrast-media induced nephropathy in patients with renal dysfunction[J]. Clin Nephrol, 2007, 68(5): 279-286. DOI: 10. 5414/CNP68279.

[16] Cicek M, Y?ld?r?r A, Okyay K, et al. Use of alpha-lipoic acid in prevention of contrast-induced nephropathy in diabetic patients[J].Renal Failure, 2013, 35(5): 748-753. DOI: 10. 3109/0886022X. 2013.790298.

[17] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? [J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12. DOI: 10. 1016/0197-2456(95)00134-4.

[18] Higgins J, Green SE. Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. The Cochrane Collaboration (Eds)[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2011, 2011(14): S38.

[19] Zhou L, Chen H. Prevention of contrast-induced nephropathy with ascorbic acid[J]. Intern Med, 2012, 51(6): 531-535. DOI: 10. 2169/internalmedicine. 51. 6260.

[20] Albabtain MA, Almasood a, alshurafah H, et al. Efficacy of ascorbic acid, N-acetylcysteine, or combination of both on top of saline hydration versus saline hydration alone on prevention of contrastinduced nephropathy: a prospective randomized study[J]. J Interv Cardiol, 2013, 26(1): 90-96. DOI: 10. 1111/j. 1540-8183. 2012.00767. x.

[21] Dvor?ak B, Kani? V, Ekart R, et al. Ascorbic acid for the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary angiography in patients with chronic renal impairment: a randomized controlled trial[J]. Ther Apher Dial, 2013, 17(4): 384-390. DOI: 10. 1111/1744-9987. 12083.

[22] Nough H, Daryachahei R, Hadiani L, et al. Ascorbic acid effect on CIN incidence in diabetic patient after coronary angiography[J]. Adv Biomed Res, 2016, 5(1): 69. DOI: 10. 4103/2277-9175. 180638.

[23] Tasanarong A, Piyayotai D, Thitiarchakul S. Protection of radiocontrast induced nephropathy by vitamin E (alpha tocopherol): a randomized controlled pilot study[J]. J Med Assoc Thai, 2009, 92(10): 1273-1281.

[24] Tasanarong A, Vohakiat A, Hutayanon P, et al. New strategy of αand γ-tocopherol to prevent contrast-induced acute kidney injury in chronic kidney disease patients undergoing elective coronary procedures[J]. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(2): 337-344. DOI:10. 1093/ndt/gfs525.

[25] Rezaei Y, Khademvatani K, Rahimi B, et al. Short-term high-dose vitamin e to prevent contrast medium-induced acute kidney injury in patients with chronic kidney disease undergoing elective coronary angiography: a randomized placebo-controlled trial[J]. J Am Heart Assoc, 2016, 5(3): e002919. DOI: 10. 1161/JAHA. 115. 002919.

[26] Jo SH, Kim SA, Kim HS, et al. Alpha-lipoic acid for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: the ALIVE study - a prospective randomized trial[J].Cardiology, 2013, 126(3): 159-166. DOI: 10. 1159/000353812.

[27] Gruberg L, Mintz GS, Mehran R, et al. The prognostic implications of further renal function deterioration within 48 h of interventional coronary procedures in patients with pre-existent chronic renal insufficiency[J]. J Am Coll Cardiol, 2000, 36(5): 1542-1548. DOI: 10.1016/S0735-1097(00)00917-7.

[28] Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. a cohort analysis[J]. JAMA. 1996, 275(19): 1489-1494. DOI:10. 1001/jama. 1996. 03530430033035.

[29] 雷靖祎, 常海霞, 廖菽丹, 等. 前列地爾聯(lián)合水化治療對老年患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后對比劑腎病的預防作用[J]. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30(9): 841-844. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2015.09. 05.

[30] Barrett BJ, Parfrey PS. Clinical practice. Preventing nephropathy induced by contrast medium[J]. N Engl J Med, 2006, 354(4): 379-386.DOI: 10. 1056/NEJMcp050801.

[31] Cohen MB. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial[J]. Kidney Int, 1995, 47(1): 254-261.DOI: 10. 1038/ki. 1995. 32.

[32] 范繼紅, 胡桃紅, 賀威, 等. 腎功能正?；蜉p度損害的急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后發(fā)生對比劑腎病的危險因素分析[J]. 中國循環(huán)雜志, 2016, 31(5): 31-35. DOI: 10. 3969/j.issn. 1000-3614. 2016. 01. 007.

[33] Caldicott WJ, Hollenberg NK, Abrams HL. Characteristics of response of renal vascular bed to contrast media. Evidence for vasoconstriction induced by renin-angiotensin system[J]. Invest Radiol, 1970, 5(6):539-547. DOI: 10. 1097/00004424-197011000-00021.

[34] Katzberg RW, Morris TW, Burgener FA, et al. Renal renin and hemodynamic responses to selective renal artery catheterization and angiography[J]. Invest Radiol, 1977, 12(5): 381-388. DOI: 10.1097/00004424-197709000-00002.

[35] Bakris GL, Lass N, Gaber AO, et al. Radiocontrast medium-induced declines in renal function: a role for oxygen free radicals[J]. Am J Physiol, 1990, 258(2): 115-120.

[36] Sochman J. N-acetylcysteine in acute cardiology: 10 years later: what do we know and what would we like to know? [J]. J Am Coll Cardiol,2002, 39(9): 1422-1428. DOI: 10. 1016/S0735-1097(02)01797-7.

[37] Stacul F, Adam A, Becker CR, et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy[J]. Am J Cardiol, 2006, 98(6): 59-77.DOI: 10. 1016/j. amjcard. 2006. 01. 024.

[38] Mccullough PA, Zhang J, Ronco C. Volume expansion and contrastinduced acute kidney injury[J]. Lancet, 2017, 51(15): 1277-1278.DOI: 10. 1016/S0140-6736(17)30540-8.

[39] Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, et al. Contrast induced nephropathy: updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J]. Eur Radiol, 2011, 21(12): 2527-2541. DOI: 10. 1007/s00330-011-2225-0.

[40] Naidu KA. Vitamin C in human health and disease is still a mystery ?An overview[J]. Nutr J, 2003, 2(1): 7. DOI: 10. 1186/1475-2891-2-7.

[41] Shimizu MH, Araujo M, Borges SM, et al. Influence of age and vitamin E on post-ischemic acute renal failure[J]. Exp Gerontol, 2004, 39(5): 825-830. DOI: 10. 1016/j. exger. 2004. 02. 009.

[42] Wang X, Quinn PJ. Vitamin E and its function in membranes[J].Prog Lipid Res, 1999, 38(4): 309-336. DOI: 10. 1016/S0163-7827(99)00008-9.

[43] Coppey LJ, Gellett JS, Davidson EP, et al. Effect of antioxidant treatment of streptozotocin-induced diabetic rats on endoneurial blood flow, motor nerve conduction velocity, and vascular reactivity of epineurial arterioles of the sciatic nerve[J]. Diabetes, 2001, 50(8):1927-1937. DOI:10.2337/diabetes.50.8.1927.