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    PARADIGM-HF研究設(shè)計(jì)解讀

    2018-03-06 01:46:06張宇輝張健
    中國(guó)循環(huán)雜志 2018年2期
    關(guān)鍵詞:利鈉庫(kù)巴依那普利

    張宇輝,張健

    心力衰竭是心血管病患者住院和死亡的重要病因,隨著老齡化進(jìn)程的加快,患病人群將會(huì)持續(xù)增加,同時(shí)住院率、死亡率也居高不下,給家庭、社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1,2]。因此,需要探索能夠進(jìn)一步降低心力衰竭住院率、死亡率的治療手段就很必要。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)公布的PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦(LCZ696)與依那普利相比可以進(jìn)一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)20%[3]。正是基于PARADIGM-HF研究,歐美指南均對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦做出了Ⅰ類推薦。本文就PARADIGM-HF研究的設(shè)計(jì)和結(jié)果進(jìn)行解讀。

    1 研究背景

    神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)持續(xù)激活是導(dǎo)致心力衰竭的不利因素。既往治療通過阻斷RAAS和降低SNS活性達(dá)到預(yù)防、治療心力衰竭的目的。而在RASS與SNS激活的同時(shí),利鈉肽系統(tǒng)也被激活,利鈉肽具有促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS等作用,同時(shí)也可以降低SNS的活性,重組利鈉肽具有血管擴(kuò)張,改善心力衰竭患者充血癥狀的作用,我國(guó)心力衰竭指南也推薦其用于急性失代償性心力衰竭患者以改善血液動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀[4-6]。因此通過其他方式增加利鈉肽水平,也成為另外一個(gè)新方向。

    利鈉肽的代謝主要是通過自身受體介導(dǎo)清除和腦啡肽酶(NEP)的降解兩條途徑[7,4],所以通過抑制NEP,可以升高心房鈉尿肽(ANP)及血漿B型利鈉肽(BNP)水平。但是由于NEP的底物具有多樣性,單純的NEP抑制劑(NEPI)對(duì)高血壓、心力衰竭的患者幾乎沒有影響,需要與RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。奧馬曲拉以這樣的思路進(jìn)行了探索,但最終因?yàn)閵W馬曲拉引起血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)非常高而被終止研發(fā)[8]。分析顯示奧馬曲拉是因?yàn)橥瑫r(shí)抑制了緩激肽代謝的三個(gè)關(guān)鍵酶,即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,NEP,氨基肽酶P[9,10],使活性緩激肽的代謝明顯減少,增加了血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)選擇由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和NEPI構(gòu)成新型復(fù)合物沙庫(kù)巴曲纈沙坦,阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體,同時(shí)抑制NEP活性,對(duì)緩激肽的代謝影響較小,降低不良反應(yīng)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有雙系統(tǒng)的作用,PARADIGM-HF研究的主要目的是比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg bid與依那普利10 mg bid,對(duì)心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭住院的影響[10]。

    2 研究設(shè)計(jì)

    PARADIGM-HF試驗(yàn)是隨機(jī)、雙盲、活性藥物、平行對(duì)照研究。研究分三個(gè)階段(如圖1所示):(1)篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象;(2)單盲導(dǎo)入期:首先進(jìn)入依那普利單盲導(dǎo)入期,需要在兩周的時(shí)間內(nèi)達(dá)到10 mg bid,患者如沒有不耐受,則進(jìn)入沙庫(kù)巴曲纈沙坦的單盲導(dǎo)入期;經(jīng)過24 h洗脫期,開始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,并且劑量需要在四周達(dá)到200 mg bid。(3)雙盲期:在經(jīng)過24 h的洗脫期后,按照1:1隨機(jī)分配,患者分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療或依那普利治療,同時(shí)接受其他推薦的心力衰竭治療[4,11]。

    圖1 PARADIGM-HF研究設(shè)計(jì)的三個(gè)階段

    3 研究對(duì)象

    篩選期的納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲,紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級(jí),左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%(2010年12月15日修訂方案變更為≤35%),血漿BNP水平≥150 pg/ml或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平≥600 pg/ml,如患者在既往12個(gè)月內(nèi)曾因?yàn)樾牧λソ咦≡?,則BNP≥100 pg/ml(或NT-proBNP≥400 pg/ml)。排除標(biāo)準(zhǔn):癥狀性低血壓,在篩選時(shí)收縮壓<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)或在隨機(jī)化時(shí)<95 mm Hg,在篩選或隨機(jī)化時(shí)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml/( min·1.73 m2),或篩選至隨機(jī)化時(shí)eGFR降低>25%(修訂為35%),在篩選時(shí)血清鉀水平>5.2 mmol/L(或在隨機(jī)化時(shí)>5.4 mmol/L),或既往接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或ARB時(shí)出現(xiàn)血管性水腫或不可耐受的副作用[11]。

    4 統(tǒng)計(jì)學(xué)

    PARADIGM-HF研究設(shè)計(jì)參考CHARM-Added試驗(yàn)主要終點(diǎn),估算大約需入組8 000例心力衰竭患者,預(yù)計(jì)隨訪34個(gè)月。估計(jì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低15%。數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)察委員會(huì)指定在事件發(fā)生1/3、1/2和2/3時(shí)分別進(jìn)行三次期中分析,并制定了因沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲益具有巨大優(yōu)勢(shì)而終止試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。因此,在第三次期中分析時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲益達(dá)到了終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),PARADIGMHF研究在中位數(shù)隨訪27個(gè)月時(shí)終止研究[4,11]。

    5 研究目的

    PARADIGM-HF研究設(shè)計(jì)參考了SOLVD研究及CHARM-Added研究,入組條件與SOLVD研究相同,并且增加了BNP、NT-proBNP水平作為篩選條件。BNP、NT-proBNP在心力衰竭診斷、評(píng)估心力衰竭預(yù)后方面有重要意義,以此為篩選條件,有助于篩選出高危心力衰竭患者。在選擇對(duì)照組時(shí),沒有選擇與安慰劑進(jìn)行對(duì)照,設(shè)計(jì)成加藥試驗(yàn),而是與活性藥物依那普利作為對(duì)照,設(shè)計(jì)為藥物替代試驗(yàn)。而且,試驗(yàn)期間,患者需要服用β受體阻滯劑,除非患者不能耐受,最終93%患者使用β受體阻滯劑[12];推薦使用醛固酮受體拮抗劑,即PARADIGM-HF研究入組的患者是在指南推薦的心力衰竭治療上比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利對(duì)心力衰竭患者死亡率、住院率的影響。

    5.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的選擇

    之所以選擇依那普利作為對(duì)照,是因?yàn)橐滥瞧绽写罅康难C醫(yī)學(xué)證據(jù),而且Val-HeFT、NETWORK、OVERTURE、CARMEN等多項(xiàng)大型的心力衰竭研究中對(duì)照組都選擇依那普利。PARADIGM-HF研究在劑量選擇方面參考了SOLVD研究[13],該研究是ACEI在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者的重要試驗(yàn),試驗(yàn)中依那普利目標(biāo)劑量就是10 mg bid,而且在至少七項(xiàng)心力衰竭的大型試驗(yàn)中都選擇了依那普利10 mg bid作為對(duì)照。雖然也有研究將依那普利的目標(biāo)劑量設(shè)定為20 mg或者30 mg bid,但接近一半的患者不能達(dá)到這一劑量,所以PARADIGM-HF研究最終把依那普利的對(duì)照劑量確定為10 mg bid[11],這也是我國(guó)心力衰竭指南推薦HFrEF患者治療的目標(biāo)劑量[6]。

    5.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量

    沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)入人體后代謝為纈沙坦和沙庫(kù)巴曲,纈沙坦起到抑制RAAS的作用。而沙庫(kù)巴曲是NEP抑制劑,其活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657發(fā)揮抑制NEP,減少利鈉肽代謝的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦要實(shí)現(xiàn)雙系統(tǒng)的抑制作用,一方面要考慮纈沙坦的血藥濃度,而同時(shí)需要考慮沙庫(kù)巴曲的抑制程度。纈沙坦在心力衰竭領(lǐng)域的兩項(xiàng)研究Val-HeFT和VALIANT,證實(shí)纈沙坦160 mg是不劣于ACEI的有效劑量[14,15]。所以,沙庫(kù)巴曲纈沙坦中纈沙坦的活性劑量需要160 mg。同時(shí),沙庫(kù)巴曲需要能夠達(dá)到抑制90%的NEP最大活性的作用,并使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)血漿濃度持續(xù)增高[10,16]。最終確定沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量為200 mg,含纈沙坦103 mg(活性劑量相當(dāng)于160 mg)、沙庫(kù)巴曲97 mg。該研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦采用每日兩次的給藥方式,確保24 h抑制RAAS及NEP活性。

    PARADIGM-HF研究作為迄今最大的一項(xiàng)心力衰竭的試驗(yàn),證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以替代具有基石地位的ACEI,拓寬我們對(duì)心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的思路。多靶點(diǎn)治療、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)是心力衰竭治療的新方向。

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