非骨密度DXA測(cè)量對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)
——骨小梁評(píng)分(TBS)：ISCD 2015官方共識(shí)(第四部分)

弓健 程曉光 徐浩*

1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630 2.北京積水潭醫(yī)院放射科，北京 100035

1 骨小梁評(píng)分(TBS)

通過(guò)雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA)測(cè)量的骨礦物質(zhì)密度(BMD)是骨強(qiáng)度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素。目前，如果絕經(jīng)后婦女和>50歲男性的DXA腰椎(LS)、全髖(TH)、股骨頸(FN)或橈骨前三分之一部位的BMDT評(píng)分為≤-2.5，可以診斷為骨質(zhì)疏松癥。然而，雖然DXA BMD被認(rèn)為是診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)脆性骨折患者的BMD值位于低骨量(骨量減少)甚至是在正常骨量的范圍。這一現(xiàn)象提示骨折風(fēng)險(xiǎn)可能取決于BMD以外的因素。

BMD以外的許多骨骼特征，如骨骼幾何形狀、微結(jié)構(gòu)、礦化、骨重建和微損傷，都會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度和總體骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨骼的這些能夠影響抗骨折能力的性能和特征被稱(chēng)為骨質(zhì)量。骨質(zhì)量的主要方面包括骨微結(jié)構(gòu)和骨重建，可以通過(guò)組織形態(tài)學(xué)和微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)在骨活組織檢查中進(jìn)行評(píng)估。然而，髂嵴骨活檢是一種侵入性的、不能廣泛使用的手術(shù)，現(xiàn)在主要用作為科學(xué)研究的手段。然而，許多非侵入性成像模式，包括定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)，高分辨率外周QCT(HR pQCT)和高分辨率磁共振成像，可以測(cè)量骨骼的大體幾何形狀、微結(jié)構(gòu)和骨骼強(qiáng)度，并區(qū)分是否具有脆性骨折的個(gè)體。然而，與標(biāo)準(zhǔn)的DXA技術(shù)相比，這些技術(shù)具有更高的成本，更強(qiáng)的電離輻射劑量(QCT)和有限的使用便利性。

除了這些骨質(zhì)量方面之外，增加臨床骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素，如年齡增大、低體質(zhì)指數(shù)(BMI)、家族或個(gè)人的骨折史和長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素的使用，都獨(dú)立于DXA測(cè)量的BMD。更重要的是，與骨折風(fēng)險(xiǎn)因素相結(jié)合比單獨(dú)應(yīng)用BMD能更好的預(yù)測(cè)脆性骨折?；谶@些發(fā)現(xiàn)，一種骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)可以依據(jù)或不依據(jù)FN BMD來(lái)分析臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)臨床的治療決策提供建議。

因此，一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是，要有一種符合現(xiàn)存的臨床可行的非侵入檢查并優(yōu)于常規(guī)DXA測(cè)量和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素合并的技術(shù)。這就需要更準(zhǔn)確地確定受檢者是否具有更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的費(fèi)效比。最終，TBS被研發(fā)出來(lái)，TBS是一個(gè)從腰椎DXA圖像衍生而來(lái)的灰階結(jié)構(gòu)指數(shù)，并報(bào)道其與骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且部分獨(dú)立于DXA測(cè)量的BMD和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。TBS是由專(zhuān)業(yè)軟件在與腰椎DXA BMD測(cè)量相同的感興趣區(qū)內(nèi)測(cè)量的，盡管FDA 和歐洲管理部門(mén)已經(jīng)準(zhǔn)許TBS和常規(guī)DXA測(cè)量一起使用，但是尚無(wú)相關(guān)的臨床應(yīng)用的實(shí)踐指南。本文的目的就是ISCD專(zhuān)題工作組會(huì)通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并得出關(guān)于TBS如何在臨床應(yīng)用的官方立場(chǎng)。

TBS是一個(gè)評(píng)估腰椎DXA圖像像素灰階變化的紋理指數(shù)，提供了一個(gè)間接的骨小梁結(jié)構(gòu)指標(biāo)。通過(guò)確定感興趣區(qū)的投影圖像的變異函數(shù)(在特定距離上的兩點(diǎn)像素之間的灰度平方差的總和)計(jì)算這一變異函數(shù)的log-log轉(zhuǎn)換圖的斜率可確定TBS。密集的小梁結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生具有大量小幅變化的像素值差異的2D圖像，繼而產(chǎn)生陡峭變化的變異函數(shù)圖的斜率和較高的TBS值。相反，稀疏的小梁結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生具有少量大幅變化的像素值差異的2D圖像，因此變異函數(shù)圖的斜率低平且TBS值較低。

TBS可通過(guò)專(zhuān)用的軟件(TBS insight；Medimaps，Plan-les-Ouates，Switzerland)在與腰椎 BMD測(cè)量相同的感興趣區(qū)測(cè)量。TBS可以從使用最新一代GE Lunar Madison， WI或Hologic，Bedford，MA骨密度儀(例如Prodigy和iDXA或Delphi，Horizon，QDR4500和Discovery)獲得腰椎 DXA圖像獲得。TBS可給出每個(gè)椎骨和腰椎總體(L1-L4)的結(jié)果(無(wú)單位)。異常的椎體，包括骨折椎體和具有骨關(guān)節(jié)炎改變的椎體，可以象BMD測(cè)量時(shí)那樣從TBS分析中剔除。

在其最初的描述中，TBS來(lái)源于對(duì)人類(lèi)尸骨的mCT掃描的二維模擬。TBS不是直接對(duì)骨小梁微結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)量，而是在一些小梁微結(jié)構(gòu)測(cè)量的小型體外研究中發(fā)現(xiàn)TBS與連接密度、小梁數(shù)量和小梁分離度具有相關(guān)性，從而假定其可以改善骨折的預(yù)測(cè)性能。

有三項(xiàng)小型研究已經(jīng)在人體上研究了腰椎TBS與應(yīng)用HR pQCT對(duì)橈骨遠(yuǎn)端和脛骨測(cè)量所得到的骨幾何形狀，體積密度和骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。在這些研究中， TBS參數(shù)和微觀結(jié)構(gòu)的HR pQCT參數(shù)之間的相關(guān)性在多變量調(diào)整后，呈現(xiàn)弱到中等的相關(guān)以及缺乏相關(guān)性。需要進(jìn)行更大量的尸骨標(biāo)本研究來(lái)評(píng)估TBS與原位腰椎DXA之間的一致性水平，而且也需要進(jìn)一步直接測(cè)量椎體的微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)以更加確定TBS是主要通過(guò)與小梁微結(jié)構(gòu)信息相關(guān)且獨(dú)立于BMD來(lái)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

ISCD專(zhuān)題工作組審查了PubMed上所有的英文文獻(xiàn)，使用“Trabecular Bone Score”一詞搜索，截止于2014年11月26日，總共有62篇文章由TBS特別小組確定和審議。為了便于查看所提出的主題，根據(jù)需要添加了文章，對(duì)于專(zhuān)題及其重要的那些尚未發(fā)表或正在發(fā)表過(guò)程中的文章也被審議，專(zhuān)家小組通過(guò)修正的RAND-UCLA方法對(duì)正式的官方立場(chǎng)進(jìn)行了表決，在本報(bào)告所附帶的PDC執(zhí)行摘要文章中進(jìn)行了充分的描述。

2 關(guān)于TBS的ISCD共識(shí)

TBS與絕經(jīng)婦女的椎體骨折、髖部骨折以及主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(等級(jí)：Good-B-W)。

TBS與大于50歲的男性的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(等級(jí)：Fair-B-W)。

TBS與大于50歲的男性的主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(等級(jí)：Fair-C-W)。

2.1 理由

2.1.1絕經(jīng)婦女

在絕經(jīng)婦女中，十個(gè)白人女性的橫斷面研究，均顯示出骨折人群和非骨折人群的腰椎TBS具有顯著差異。此外，腰椎TBS在4個(gè)大樣本白人女性和1個(gè)日本女性的隊(duì)列研究中均顯示具有預(yù)測(cè)脆性骨折的能力。在絕經(jīng)后婦女中，即使經(jīng)過(guò)中軸骨DXA BMD和/或FRAX臨床危險(xiǎn)因素校正，如年齡、體重、BMI、既往骨折史、糖皮質(zhì)激素使用史、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史(RA)、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和高乙醇攝入量，TBS仍然與骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有研究顯示，在絕經(jīng)婦女中，相比單獨(dú)使用BMD，聯(lián)合腰椎TBS和BMD能稍稍提高骨折預(yù)測(cè)能力。

大樣本的縱向研究中，骨折人群的LS TBS比沒(méi)有發(fā)生骨折的受試者更低。經(jīng)年齡校正或針對(duì)其他臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，LS TBS是椎體骨折、髖部骨折以及死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。與單獨(dú)BMD相比，任何BMD測(cè)量(LS，F(xiàn)N或TH)與TBS聯(lián)合均可顯著改善骨折的預(yù)測(cè)。但也有部分研究顯示，與單獨(dú)使用BMD相比，TBS和LS BMD組合并沒(méi)有顯著改善骨折預(yù)測(cè)效能。

2.1.2大于50歲的男性

在年齡大于50歲的白人男性群中，低TBS與椎體和全身脆性骨折的增加以及髖部骨折的發(fā)生有關(guān)。最近，對(duì)來(lái)自14個(gè)前瞻性人群的17 809名男性和女性的Meta分析顯示，TBS能夠預(yù)測(cè)男性和女性髖關(guān)節(jié)和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，與FRAX的骨折概率無(wú)關(guān)。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，TBS只能在TBS軟件2.1及以上的版本中對(duì)男性進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)榕f版本的軟件只能優(yōu)先針對(duì)女性。

2.1.3絕經(jīng)前婦女和<50歲的男性

在這次審查時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)已公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于絕經(jīng)前婦女和<50歲的男性的LS TBS與脆性骨折之間的關(guān)系的資料。

2.1.4非洲裔美國(guó)人受試者的TBS和骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

盡管TBS與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性在白人和較小群體的亞洲個(gè)體中被廣泛研究，但沒(méi)有公開(kāi)的數(shù)據(jù)研究TBS在預(yù)測(cè)非洲裔美國(guó)人骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力。最近，出現(xiàn)了一個(gè)210名非洲裔美國(guó)女性與140名白人相比的TBS小型研究摘要。42名參與者中由VFA評(píng)估鑒定出椎骨骨折(2級(jí)和3級(jí))。與白人相比，非洲裔美國(guó)人年齡較大，BMI和骨密度T分?jǐn)?shù)較高但TBS較低。在校正了年齡的模型中，種族間的TBS差異被減弱，但是當(dāng)對(duì)BMI、LS BMD校正后或者對(duì)年齡、BMI和LS BMD聯(lián)合校正后，其差異更為顯著。值得注意的是，在美國(guó)非裔婦女中，TBS無(wú)法區(qū)分有無(wú)脊椎骨折的受試者。這些數(shù)據(jù)提示TBS對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力可能存在有種族差異，需要進(jìn)行更多的研究來(lái)評(píng)估TBS在非裔美國(guó)人中的價(jià)值。

2.2 BMI對(duì)TBS的影響

如果在腹部測(cè)量感興趣的區(qū)域存在過(guò)多的軟組織，則可能會(huì)低估原始TBS值。為了在人體上減弱這種影響干擾，將患者的BMI作為組織厚度的不完全替代物對(duì)TBS進(jìn)行校正。當(dāng)受試者的BMI超過(guò)15 kg/m2且低于37 kg/m2時(shí)，TBS可以通過(guò)BMI校正后得到優(yōu)化，因此BMI超出此范圍的患者不應(yīng)評(píng)估TBS(制造商對(duì)TBS軟件2.1及以上版本的建議，數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。

2.3 討論

對(duì)絕經(jīng)后婦女和老年男性的研究一致表明，低TBS與流行性和意外脆性骨折的增加有關(guān)?？v向研究表明，一般而言，TBS每下降1SD使絕經(jīng)后婦女的椎骨、髖部和全身脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加20%～50%，老年男性骨質(zhì)疏松性髖部骨折和主要骨折風(fēng)險(xiǎn)增加30%～40%。在其中一些報(bào)告中，TBS與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系獨(dú)立于臨床危險(xiǎn)因素和中軸DXA BMD。這些發(fā)現(xiàn)支持使用TBS評(píng)估絕經(jīng)后婦女的椎體、髖部和主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可評(píng)估50歲以上男性髖部和主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，我們不推薦使用TBS來(lái)評(píng)估絕經(jīng)前婦女和<50歲的男性的骨折風(fēng)險(xiǎn)！此外，根據(jù)生產(chǎn)商建議，TBS不應(yīng)在BMI低于15 kg / m2或高于37 kg / m2的患者中進(jìn)行評(píng)估。最后，需要更多的研究來(lái)檢驗(yàn)TBS在預(yù)測(cè)非洲裔美國(guó)人骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的價(jià)值。

3 TBS應(yīng)用中的問(wèn)題

3.1 臨床實(shí)踐中，在開(kāi)始治療時(shí)使用TBS是否適合？

在臨床實(shí)踐中TBS不應(yīng)單獨(dú)用于確定治療建議(等級(jí)：Good-A-W)。

TBS可以與FRAX和BMD結(jié)合使用來(lái)對(duì)絕經(jīng)后婦女和老年男性的FRAX骨折概率進(jìn)行校正(等級(jí)：Good-B-W)。

沒(méi)有證據(jù)支持使用LS TBS作為單一測(cè)量來(lái)確定治療建議。雖然低TBS值與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是確定脆性骨折高危人群(可從抗骨質(zhì)疏松治療中獲益)的TBS閾值尚未確定。然而，大樣本研究表明，LS TBS可以獨(dú)立于中軸骨DXA BMD和使用臨床危險(xiǎn)因素的FRAX來(lái)預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，而LS TBS可以作為FRAX的輔助手段加強(qiáng)骨折預(yù)測(cè)。在2014年4月推出了FRAX風(fēng)險(xiǎn)在線評(píng)估工具的一個(gè)新功能。根據(jù)McCloskey等推導(dǎo)出的模型，通過(guò)FRAX網(wǎng)站現(xiàn)在可以對(duì)FRAX的輸出進(jìn)行TBS校正。在進(jìn)行包含BMD的骨折概率的計(jì)算之后，出現(xiàn)“用TBS校正”的選項(xiàng)。通過(guò)在線計(jì)算器進(jìn)行TBS校正后的骨折概率計(jì)算，對(duì)可以使用FRAX的國(guó)家的治療決策有潛在幫助。

3.2 TBS可以被用于骨質(zhì)疏松病人的監(jiān)測(cè)嗎？

TBS對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的雙磷酸鹽治療監(jiān)測(cè)無(wú)效(等級(jí)：Good-A-W)。

對(duì)于臨床中用于監(jiān)測(cè)患者的測(cè)量來(lái)說(shuō)，必須要具有良好的精確度以及治療或臨床預(yù)期的改變——達(dá)到或超過(guò)最小顯著變化(LSC)的狀態(tài)。幾項(xiàng)研究報(bào)告了在相同DXA機(jī)器上進(jìn)行的TBS測(cè)量精確度與BMD測(cè)量精度的比較。

TBS具有良好的精度，可與DXA BMD相媲美。此外，美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)使用TBS監(jiān)測(cè)治療患者。然而，為了在臨床實(shí)踐中有效地監(jiān)測(cè)患者個(gè)體，預(yù)期的變化幅度必須達(dá)到或超過(guò)每個(gè)DXA設(shè)備所計(jì)算的LSC。盡管在大量人群中，根據(jù)橫斷面研究，TBS隨著年齡的增加而顯著下降，在個(gè)體患者中，縱向變化很小且小于LSC。此外，TBS在抗吸收治療(主要是雙膦酸鹽)中的預(yù)期變化很小，通常低于LSC。在一些情況下，TBS的變化可能是顯著的：促進(jìn)骨生成治療，如特立帕肽治療及圍絕經(jīng)期的婦女。然而，現(xiàn)有的研究很少，需要進(jìn)一步的研究。此外，還沒(méi)有研究表明TBS的改變與骨折風(fēng)險(xiǎn)的改變有關(guān)，事實(shí)上，絕經(jīng)后婦女主要用雙膦酸鹽治療，TBS的改善沒(méi)有顯示出明顯的抗骨折效果。最后，有證據(jù)表明，在不同的掃描儀上TBS測(cè)量結(jié)果是不相同的，這表明需要橫向校準(zhǔn)來(lái)比較不同機(jī)器上的結(jié)果。由于這些原因，TBS用于監(jiān)測(cè)未經(jīng)治療的骨質(zhì)疏松癥的作用尚不清楚，目前還不能推薦應(yīng)用連續(xù)TBS測(cè)量來(lái)監(jiān)測(cè)雙膦酸鹽治療。需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估TBS是否可為抗骨吸收或促骨生成藥物治療的受試者提供新的抗骨折有效性的指標(biāo)。

3.3 TBS用于評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)有無(wú)特殊條件？

TBS與2型糖尿病絕經(jīng)后婦女的主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(等級(jí)：Fair-B-L)。

TBS已經(jīng)被證明對(duì)2型糖尿病患者有很大的價(jià)值，這是一種與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的疾病，但DXA BMD反而更高。事實(shí)上，以前的研究表明，男女性的LS和髖部BMD都較高，但糖尿病患者TBS低于非糖尿病對(duì)照者。此外，Leslie等的大型研究表明，TBS與絕經(jīng)后糖尿病婦女以及無(wú)糖尿病者的主要骨質(zhì)疏松骨折相關(guān)。這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致建議使用TBS來(lái)評(píng)估絕經(jīng)后2型糖尿病婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

TBS也可在與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他條件下評(píng)估。然而，這些研究要么招募了很少的受試者和骨折病例，或者沒(méi)有研究TBS評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)推薦在與骨脆性增加有關(guān)的多種病癥中使用TBS評(píng)估。最后，雖然有研究提示骨性關(guān)節(jié)炎(OA)不影響LS TBS，但沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示TBS可用于評(píng)估OA患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)

總而言之，TBS是一個(gè)從LS DXA圖像導(dǎo)出的灰階紋理指數(shù)，由專(zhuān)用的軟件從與LS BMD測(cè)量相同的感興趣區(qū)域中的測(cè)量。大樣本的絕經(jīng)后婦女和老年男性的研究一致表明，低TBS與流行性和意外脆性骨折的增加有關(guān)。TBS預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力部分獨(dú)立于中軸骨DXA BMD、臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和FRAX評(píng)估的骨折概率?；谶@些發(fā)現(xiàn)，TBS可用于評(píng)估臨床中的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可與FRAX和BMD相結(jié)合使用來(lái)校正FRAX骨折概率，指導(dǎo)治療決策。另一方面，不應(yīng)該單獨(dú)使用TBS來(lái)確定治療建議，而且不能用于在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性中監(jiān)測(cè)雙膦酸鹽治療。需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估TBS變化與非雙膦酸鹽的抗骨質(zhì)疏松藥物治療的個(gè)體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低之間的聯(lián)系。最后，TBS與各種骨脆性相關(guān)疾病的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，可用于評(píng)估絕經(jīng)后糖尿病婦女骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。