針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)機(jī)制最近研究進(jìn)展

陳鵬典 楊卓欣 寧艷 劉芳 邱婷婷 貝劍宏 陳妍 唐夢

[摘要] 本文分析近年來大鼠實驗研究中針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制，認(rèn)為針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制與以下幾點相關(guān)：針灸可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能、機(jī)體免疫功能，改善神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)代謝及子宮微環(huán)境障礙等環(huán)節(jié)干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)。

[關(guān)鍵詞] 針灸；原發(fā)性痛經(jīng)；研究進(jìn)展；實驗

[中圖分類號] R246.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0032-04

[Abstract] This paper analyzes the mechanism of acupuncture in intervention of primary dysmenorrhea among the experimental study of rats in recent years， argues that the mechanism of acupuncture in intervention of primary dysmenorrhea may be associated with the following aspects： acupuncture can treat primary dysmenorrhea through regulating endocrine function and the body′s immune function， improving the metabolism of nerve and neurotransmitter and uterine microenvironment disorder.

[Key words] Acupuncture； Primary dysmenorrhea； Research progress； Experiment

原發(fā)性痛經(jīng)是一種婦科臨床常見病，是指婦女在經(jīng)期或行經(jīng)前后小腹出現(xiàn)周期性痙攣性疼痛，或痛引腰骶，且排除生殖器官明顯器質(zhì)性病變，嚴(yán)重影響患者的身心健康、工作效率與生活質(zhì)量。臨床上，傳統(tǒng)的針灸療法治療痛經(jīng)以其獨特的療效，千百年來一直廣為應(yīng)用。隨著近年來越來越多的動物實驗的深入開展，針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制已取得一定的研究進(jìn)展。本文就近5年原發(fā)性痛經(jīng)病理機(jī)制以及針灸干預(yù)后效應(yīng)的研究作一綜述。

1 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能

1.1 調(diào)節(jié)前列腺素水平

現(xiàn)代研究表明，痛經(jīng)的發(fā)生、疼痛程度與經(jīng)期子宮內(nèi)膜產(chǎn)生、釋放的前列腺素（PG）呈正相關(guān)[1]。在非妊娠子宮中，子宮內(nèi)膜合成釋放的PGs主要是前列腺素F2α（PGF2α）和前列腺素E2（PGE2）。PGF2α 可通過刺激子宮收縮，增加子宮張力而加重痛經(jīng)癥狀，相反，PGE2可抑制子宮收縮而使子宮松弛[2]。原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生與PGF2α/PGE2的比值也呈正相關(guān)[3]。苗芙蕊課題組[4-5]的研究表明，隔藥灸命門穴可明顯降低原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠外周血PGF2α和前列腺素F2α受體（PGF2α-R）的水平，提高其外周血PGE2和前列腺素E2受體（PGE2-R）的水平，下調(diào)其子宮內(nèi)膜PGF2α-R蛋白的表達(dá)，并上調(diào)其子宮內(nèi)膜PGE2-R蛋白的表達(dá)。陳盼碧課題組[6-7]研究表明，關(guān)元、次髎和三陰交穴位埋線或隔藥灸臍法均可明顯降低原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠子宮組織PGF2α含量，并提高其子宮組織PGE2含量。李新華等[8]發(fā)現(xiàn)預(yù)先艾灸、即刻艾灸以及預(yù)先即刻艾灸寒濕凝滯型痛經(jīng)模型大鼠的神闕和關(guān)元穴均有顯著的止痛效應(yīng)，其作用機(jī)制可能是通過降低其子宮組織PGF2α和PGF2α/PGE2比值，升高其子宮組織PGE2含量實現(xiàn)的。齊丹丹等[9]、申松希等[10]通過觀察不同針刺刺激量作用于寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠的三陰交穴或關(guān)元穴后的效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)針、淺刺、不行手法針刺可通過調(diào)節(jié)其子宮組織的PGE2含量，使PGF2α/PGE2比值趨于平衡，從而緩解子宮平滑肌痙攣。徐莉莉等[11]的研究表明，疏密波電針合谷穴可通過降低痛經(jīng)模型大鼠子宮組織的PGF2α含量和PGF2α/PGE2比值而達(dá)到止痛效應(yīng)。

1.2 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素

現(xiàn)代研究表明，痛經(jīng)的發(fā)生與月經(jīng)周期中的激素變化，尤其是與PG釋放有關(guān)[1]，而雌二醇（E2）和孕酮（P）的水平也與痛經(jīng)的病因有關(guān)。研究顯示，E2水平的升高可促進(jìn)PG的合成釋放，引起血管平滑肌痙攣，而P可拮抗此作用[12]。P可促進(jìn)E2轉(zhuǎn)化成無活性的雌酮，P水平的增高既舒緩子宮平滑肌痙攣，又緩解血管收縮，加快血液循環(huán)以及鎮(zhèn)痛物質(zhì)的合成釋放[13]。因此，雌激素受體（ER）蛋白表達(dá)下調(diào)可引起PG合成釋放減少，反之孕激素受體（PR）蛋白表達(dá)下調(diào)則加重子宮平滑肌痙攣，增強(qiáng)子宮血管收縮，加重痛經(jīng)癥狀。范郁山課題組[14-15]的研究表明，隔藥灸命門穴可明顯降低原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠血清異常升高的E2水平，升高其血清異常下降的P水平，上調(diào)其子宮內(nèi)膜ER mRNA表達(dá)，并下調(diào)其子宮內(nèi)膜PR mRNA表達(dá)。

2 改善免疫功能低下

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)和痛覺產(chǎn)生機(jī)制有密切的聯(lián)系[16]。T淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫細(xì)胞群體，正常情況下其數(shù)量在周圍組織相對穩(wěn)定。如T細(xì)胞總數(shù)或不同T細(xì)胞亞群絕對數(shù)和比值出現(xiàn)改變，即為免疫異常。動物研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠的CD3、CD4和CD8水平均明顯低于正常組[17]。自然殺傷（NK）細(xì)胞作為體內(nèi)一類獨特的淋巴細(xì)胞亞群和妊娠早期子宮內(nèi)膜組織主要的淋巴細(xì)胞，參與機(jī)體鎮(zhèn)痛作用，故提高NK細(xì)胞活性可降低疼痛感覺[18]。李玲玉等[19]的研究表明，秩邊穴透水道穴對原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠的T淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生一定的效應(yīng)，可一定程度上提高其外周血CD3、CD4和CD8水平，改善其免疫功能低下狀態(tài)。齊爽爽等[20]的研究表明，艾灸關(guān)元穴和神闕穴均可明顯提高原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠脾臟NK細(xì)胞活性含量，增多增大其脾臟淋巴結(jié)數(shù)目和面積，且艾灸關(guān)元穴比艾灸神闕穴的免疫調(diào)節(jié)效果更明顯。

3 協(xié)調(diào)神經(jīng)與神經(jīng)遞質(zhì)代謝

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，μ受體和κ受體是和疼痛相關(guān)的阿片受體主要亞型[21]。作為主要的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，內(nèi)源性阿片肽和阿片受體在中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)均廣泛分布，兩者均通過抑制如P物質(zhì)（SP）、乙酰膽堿、5-羥色胺（5-HT）等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，在痛覺信息的傳遞與調(diào)制中發(fā)揮重要效應(yīng)。同時，阿片受體和G蛋白發(fā)生偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性和鈣通道，并激活鉀通道，阻止痛覺沖動傳導(dǎo)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作為一種激素肽類和初級神經(jīng)元遞質(zhì)，SP可將疼痛刺激傳向中樞脊髓，使機(jī)體產(chǎn)生疼痛感，同時在中樞末梢釋放并引起該神經(jīng)支配區(qū)的血管擴(kuò)張，通過增加通透性來減輕疼痛感。

周瑾等[22]研究表明，不同艾灸量分別艾灸關(guān)元穴均可上調(diào)寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠脊髓μ受體蛋白的表達(dá)，通過干預(yù)脊髓內(nèi)阿片受體表達(dá)而達(dá)到鎮(zhèn)痛效應(yīng)。朱江課題組[23-24]研究表明，粗針、深刺、行手法針刺寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠三陰交穴可明顯上調(diào)中腦和脊髓內(nèi)κ受體和μ受體蛋白表達(dá)，并上調(diào)其子宮μ受體蛋白表達(dá)；同時，針刺三陰交或關(guān)元穴均可明顯上調(diào)其子宮μ受體mRNA表達(dá)[25]。張慧珍等[26]研究表明，疏密波電針三陰交、血海、關(guān)元和中極穴可明顯提高原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠外周血SP水平，并降低其外周血PGF2α含量。趙正芳等[27]研究表明，密波電針三陰交和關(guān)元穴可明顯提高痛經(jīng)模型大鼠外周血SP和5-HT含量。劉衛(wèi)星等[28]研究表明，腕踝針下1區(qū)、下2區(qū)針刺可提高原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠血清中的SP水平，并降低其血清PGF2α含量。

4 調(diào)節(jié)子宮微環(huán)境障礙

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，前列環(huán)素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）都是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物。其中，前者作為迄今活性最強(qiáng)的血小板聚集內(nèi)源性抑制劑，可通過抑制血小板堆積以及強(qiáng)烈的舒張平滑肌效應(yīng)而擴(kuò)張血管，而后者主要由血小板線粒體合成釋放，可收縮血管，促進(jìn)血小板聚集并誘發(fā)血栓形成[29]。兩者半衰期均較短， 迅速轉(zhuǎn)變?yōu)檩^穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物血漿血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α），因此實驗中常檢測其穩(wěn)定產(chǎn)物6-keto-PGF1α以及TXB2來間接反映PGI2和TXA2的含量。

李曉泓團(tuán)隊[30-31]的研究表明，粗針深刺行針法和細(xì)針淺刺不行針法針刺三陰交穴均可明顯減少寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠子宮收縮波個數(shù)和子宮活動度，明顯擴(kuò)張其子宮毛細(xì)血管和微血管管徑，明顯改善其血流流態(tài)，明顯提高其血漿6-keto-PGF1α含量并降低其TXB2水平；且針刺關(guān)元穴可提高寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠血漿6-keto-PGF1α含量并降低其血漿TXB2含量，明顯降低其TXB2/6-keto-PGF1α比值[32-33]。崔曉等[34]研究表明，針刺或艾灸三陰交穴均可明顯降低寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠收縮波個數(shù)并下調(diào)其子宮縮宮素受體（OTR）mRNA表達(dá)，且艾灸效應(yīng)優(yōu)于針刺；同時，粗針、深刺、行手法和細(xì)針、淺刺、不施手法分別針刺關(guān)元穴均可減少大鼠收縮波個數(shù)，且前者效應(yīng)強(qiáng)于后者[35]。劉珍珍等[36]研究表明，艾灸關(guān)元穴或三陰交穴均可明顯減少寒凝證類痛經(jīng)模型大鼠子宮收縮波個數(shù)和子宮活動度以及子宮OTR峰值、均值和泳道值，從而緩解子宮痙攣性收縮。陳盼碧等[37]研究表明，艾灸關(guān)元和三陰交穴可明顯降低痛經(jīng)模型大鼠血液流變性（包括全血比黏度、血漿比黏度和紅細(xì)胞電泳時間），并降低其子宮組織PGF2α水平。

5 結(jié)語與展望

大量動物實驗研究表明，針灸可通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和免疫功能，改善神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝和子宮微環(huán)境障礙等環(huán)節(jié)干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)，而諸多化學(xué)物質(zhì)如PGF2α、PGE2、SP、阿片受體、TXB2、6-keto-PGF1α等和針灸鎮(zhèn)痛效應(yīng)密切相關(guān)。然而，目前針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)機(jī)制研究尚存在諸多不足：①近年來有關(guān)針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制研究大多出自同一課題組，研究范圍不廣泛，實驗開展工作不夠細(xì)致；②選穴較繁雜，針灸施術(shù)手段、刺激參數(shù)、作用時間等不統(tǒng)一，今后有必要加強(qiáng)其經(jīng)穴特異性效應(yīng)、刺激參數(shù)等指標(biāo)研究，為臨床上確定療效可靠的針灸方案提供堅實的實驗依據(jù)；③針灸作用機(jī)制尚未完全闡明，目前已從內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)遞質(zhì)代謝以及子宮微環(huán)境調(diào)節(jié)等角度對其機(jī)制做了初步闡述，下一步可從相關(guān)信號通路如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路等以及各自的下游因子角度入手進(jìn)行深入研究。

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（收稿日期：2018-06-01 本文編輯：蘇 暢）