假體植入后發(fā)生相關淋巴瘤的研究進展

楊楓 綜述 房學東 審校

隨著生物醫(yī)學、材料學以及其他相關學科的迅猛發(fā)展，人工生物材料用于疾病治療或進行組織充填，已經成為現代醫(yī)學的重要技術。常用的體內植入物包括隆胸假體、心臟瓣膜、假體眼球、骨關節(jié)假體等。這些人工材料替代所引起的相關腫瘤也逐漸引起了關注，雖然發(fā)病率低，但仍有一定數量的病例報道。本文對假體植入后發(fā)生相關淋巴瘤的進行了系統(tǒng)回顧，并綜述如下。

1 起搏器和長期的靜脈通路

2003年，Hojo等[1]報道了1例表面鈦制脈沖發(fā)生器植入后6年，左胸部手術瘢痕區(qū)出現直徑8 cm的深色腫瘤伴壞死的病例。2009年，Moruzzo等[2]報道了1例68歲男性患者植入起搏器后2年，出現腫瘤，經治療后好轉；數年后更換起搏器時發(fā)現其周圍有一直徑6 cm的暗紅色腫瘤；該患者唯一的全身癥狀為發(fā)熱，且存在5年的慢性咽炎病史。這2例患者均為彌漫性大B細胞淋巴瘤，均與起搏器或脈沖發(fā)生器所在口袋的慢性炎癥密切相關。相關實驗室檢查排除了免疫缺陷的存在，而起搏器植入患者的5年炎癥病史也更支持了慢性炎癥與非霍奇金淋巴瘤（NHL）間的相關性。

2 心血管瓣膜假體

心臟淋巴瘤并不少見，占淋巴瘤的9%～24%，但原發(fā)性的心臟淋巴瘤很罕見，占所有原發(fā)心臟腫瘤的1%，結外淋巴瘤的發(fā)生率為0.5%，甚至更低[3-4]，通常表現為NHL，且多數侵犯心室肌。目前，心臟瓣膜置換后出現的淋巴系統(tǒng)腫瘤的病例陸續(xù)出現于報道。

2010年，Miller等[5]報道了3例愛潑斯坦-巴爾二氏病毒 （Epstein-Barr，EB）相關的心臟及血管假體植入后的大B細胞淋巴瘤，其中1例采用了Bjork-Shiley機械瓣膜進行升主動脈瘤修復和瓣膜替換24年，1例采用了牛心包瓣膜生物假體進行主動脈瓣置換術8年，第3例則是主動脈夾層行人工合成管替換后5年在移植管遠端出現假性動脈瘤。這些患者不存在任何淋巴瘤及惡性腫瘤病史，也沒有免疫抑制現象。前2例患者的瓣膜縫合環(huán)以及第3例患者升主動脈的移植物都是由滌綸材料制成的。所有的3個病理樣本均顯示底部的生物組織材料被破壞，表面是與材料相關的無細胞纖維蛋白碎片，蛋白碎片的表面是混亂且高度多形性的細胞，類似感染后的表現，后被證實為彌漫性大B細胞淋巴瘤。Bell等[6]在2016年報道了采用主動脈根部Medtronic-Hall瓣膜和聚對苯二甲酸乙二醇（Dacron）假體移植10年后EB陽性的大B細胞淋巴瘤。此外，Berrio等[7]還報道了主動脈瓣假體置換后EB陰性的淋巴細胞瘤。Vivacqua等[8]報道了二尖瓣、主動脈瓣修復，升主動脈和半主動脈弓替換后4年短暫性腦缺血發(fā)作，病理診斷為惡性大B細胞淋巴瘤，手術胸骨切開，重建心肺循環(huán)，取出原假體移植物材料，術后多個療程化療，隨訪39個月，無復發(fā)跡象。這些病例中采用的是Dacron尼龍的瓣膜材料，而相關動物模型證明了Dacron存在致癌潛能[9]。

3 關節(jié)假體

1981年，McDonald等[10]首先報道了1例48歲男性，左脛骨骨折后經鋼板固定17年，劇烈活動后出現腿部輕微疼痛，隨后癥狀加重，出現盜汗和全身不適，平片顯示骨折愈合良好，輕度骨質疏松和皮質不規(guī)則，低度感染，骨和鄰近軟組織的病理活檢顯示為惡性淋巴瘤。2001年，Ganapathi等[11]報道了1例全髖關節(jié)置換術后12年，因髖關節(jié)松動二次置換時發(fā)現關節(jié)周圍彌漫性大B細胞淋巴瘤，同時在初次髖關節(jié)置換開始，患者的右側髖部就出現了慢性排出性竇道，分離出了金黃色葡萄球菌，提出了淋巴瘤與感染相關的可能性[11]。之后，又有與關節(jié)假體相關淋巴瘤的陸續(xù)報道，且以B細胞來源的淋巴瘤為主[12-24]。這些病例的癥狀以原發(fā)性疾病為主，如關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬，局部嚴重感染、腫脹、竇道等，而影像學表現多為炎癥、假體周圍骨質溶解。多數患者經手術及放化療后，預后良好。

用于關節(jié)置換的假體材料可分為4大類：金屬、陶瓷、高分子及復合材料。已報道的病例中采用的假體多為金屬假體?；た臻g內金屬假體受到體液的腐蝕，可導致金屬離子的釋放，關節(jié)置換術后患者的滑膜液和血液中顯示鈷、鉻濃度顯著增加[25-26]。這些金屬離子對周圍環(huán)境具有直接誘變作用，易引起淋巴細胞的生成[27]。此外，金屬碎片的局部積累可能導致巨噬細胞的細胞膜受損，隨后釋放促炎介質并形成免疫原性復合物，進而刺激免疫系統(tǒng)反應[28]。

與B細胞來源的淋巴瘤相比，T細胞譜系的淋巴瘤不常見。迄今為止，關于此類假體植入后引發(fā)相關間變性大細胞淋巴瘤的報道僅有2例。Palraj等[18]報道了1例77歲的男性患者，脛骨骨折后不銹鋼板修復固定7年，因出現膝關節(jié)內側附件疼痛和紅斑而就診，后行CHOP方案全身化療，因失隨訪而不知療效。Yoon等[29]報道了1例70歲女性，左下頜骨鈦制牙8年，因右上頜骨口腔黏膜腫脹發(fā)紅就診，發(fā)現口腔內損傷和多發(fā)性頸部淋巴結腫大。這2例均經病理檢查確診為間變性大細胞淋巴瘤。

4 乳房假體植入后引發(fā)相關的間變性大細胞淋巴瘤

乳房的非霍奇金淋巴瘤非常罕見，最常見的是B細胞淋巴瘤，如彌漫性大B細胞淋巴瘤和結外邊緣區(qū)淋巴瘤[30-31]。然而，關于乳腺周圍T細胞淋巴瘤的報道很少（PTCL），僅占所有乳腺淋巴瘤的10%[32]。1997年，Keech等[33]首次報道了乳房假體包膜上發(fā)現的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）。ALCL的風險評估為1/500 000～1/3 000 000。2011年，美國FDA認為，假體隆乳有可能導致ALCL。截止到2017年2月1日，FDA共收到359例BIA-ALCL的醫(yī)療器械報告，其中包括9例死亡病例。大多數患者至少植入過一個毛面假體，而BIAALCL的發(fā)生與植入的假體填充物（鹽水或硅膠）和植入假體的目的（隆乳或乳房再造）并沒有相關性。

與原發(fā)性乳房ALCL不同，這些腫塊或血清腫是由假體包膜所引起的，通常表現為假體周圍的膨脹，包括乳房腫大、皮疹、包膜攣縮和淋巴結腫大。癥狀標志特征為遲發(fā)性（一般在假體置入后4個月～25年，平均9.3年），多數患者主訴僅僅為不適感，沒有真正意義上的疼痛。有的患者表現為附著于包膜的腫塊，有的表現為包膜周圍積液，液體通常是渾濁的，有的僅因為乳房修復術中意外發(fā)現腫塊，或乳房再造患者因發(fā)現乳房周圍形成潰瘍、淋巴結腫大而就醫(yī)，經檢查在包膜內發(fā)現ALCL[34]。BIA-ALCL疾病的臨床進程常呈現多樣性，有的僅表現為細胞學陽性結果，腫塊可自行消退，有的則表現為轉移性、難治性腫瘤，預后較差，甚至死亡。腫瘤細胞通常會在體液和包膜中同時發(fā)現，也可能被單獨發(fā)現。

新版的NCCN指南證實，及時診斷和徹底手術切除淋巴瘤、假體及其周圍的包膜，是治療的最佳方案。多數情況下，局限于包膜的疾病可單獨手術治療。同時，還可以考慮取出對側假體，因為約有4.6%的病例對側乳房有偶發(fā)性的淋巴瘤。對于被診斷為難治性疾病的患者，例如出現不可切除的腫塊或是淋巴結受累的晚期疾病，在手術的同時需要結合化療等綜合治療。在這種情況下，如果療效仍然不佳，可以考慮自體干細胞移植[35]。

也有部分文獻報道了乳房假體植入后出現B細胞型淋巴瘤。在目前報道的4例病例中，全部采用的是硅膠假體，其中3例破裂，并且淋巴瘤出現在包膜外，但其中2例淋巴瘤的位置十分接近包膜內的假體；另1例包膜完整，淋巴瘤出現在包膜內[36-39]。B細胞淋巴瘤是最常見的原發(fā)性乳腺淋巴瘤，但是間變性大細胞淋巴瘤是最常見的假體植入后淋巴瘤。一個可能的解釋是完整的硅膠和鹽水植入物增加了間變性大細胞淋巴瘤的風險，但只有受損的硅膠假體會增加B細胞淋巴瘤的風險。這種假設具有投機性，需要更大量的病例進一步研究。

5 展望

假體植入后引發(fā)的相關的淋巴瘤大體可以分為2大類，即彌漫性大B細胞淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。成人原發(fā)性的彌漫性大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常見的一種類型，約占30%～40%，多見于中老年人。常以迅速增大的淋巴結為原發(fā)表現，其中40%～50%的患者有淋巴結外病變，出現發(fā)熱、盜汗、進行性消瘦等全身癥狀，病程進展迅速，如不給予積極治療，中位生存期不足1年。相比之下，假體植入后所出現的彌漫性大B細胞淋巴瘤，雖然目前所報道的病例數有限，但是多數患者的病灶局限且預后良好，多數初始表現為與原發(fā)疾病相關的癥狀，如心臟假體多表現為呼吸困難、心衰等癥狀，瓣膜血管假體表現為附壁血栓，關節(jié)假體可表現為關節(jié)疼痛、假體松動等癥狀。

研究認為，慢性炎癥是引起假體相關B細胞淋巴瘤的關鍵因素，并與EB病毒感染密切相關。體內限定空間內組織長期與假體接觸，惡性腫瘤在慢性炎癥微環(huán)境中經歷長期潛伏期，由EB轉化的B細胞的細胞因子介導局部免疫抑制。許多基礎研究已證實，用于心臟瓣膜假體的Dacrone尼龍材料和骨關節(jié)假體的合金材料與腫瘤的發(fā)生存在密切關系，這也為EBV陰性的患者提供了疾病發(fā)生的理論基礎。去除腫瘤以及原有假體的置換是必須的，其次，根據NCC指南輔助以相應的放化療，可達到較好的預后。

BIA-ALCL則不同于上述類型，其發(fā)生發(fā)展取決于假體物理形態(tài)和表面特征，病理表現多為假體包膜表面聚集大量體積較大的非典型ALCL細胞，而對于鈦合金、不銹鋼等材料，其表現更類似于經歷了感染反應?？芍踩氲男呐K和靜脈通道裝置已經存在多年，與假體類似的硅氧烷彈性體界面長期與人體組織接觸，但均未報道有相關ALCL發(fā)生。這可能與乳房獨特的身體特征和微環(huán)境有關[19]。乳房假體是柔軟可移動的，而其他假體卻是剛性不可移動的。其次，雖然存在部分乳房假體植入后相關B細胞淋巴瘤以及其他假體植入后的間變性大細胞淋巴瘤的報道，但其間的相關性需要進一步的研究支持。

隨著美容整形的發(fā)展，假體的應用日趨廣泛。假體植入后引發(fā)淋巴瘤的報道并不多見，但仍應引起廣泛重視。