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      可溶性ST2與心力衰竭的研究進(jìn)展

      2018-01-17 14:16:04馬龍何勝虎通訊作者
      醫(yī)藥前沿 2018年13期
      關(guān)鍵詞:心衰死亡率纖維化

      馬龍 何勝虎(通訊作者)

      (揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇省蘇北人民醫(yī)院 江蘇 揚(yáng)州225001)

      心力衰竭(HF)是多種病因?qū)е碌囊孕氖夜δ懿蝗珵樘卣鞯呐R床綜合征,在有癥狀的患者中5年病死率接近50%[1],由于心力衰竭預(yù)后不良,患者癥狀和體征特異性較差,超聲心動(dòng)圖等輔助檢查受客觀條件限制,局限性較大,因而尋找HF特異性分子標(biāo)志物用來早期診斷、評(píng)價(jià)治療效果、評(píng)估預(yù)后,對(duì)心力衰竭的治療可以發(fā)揮更大的作用。

      目前,臨床上常用的心衰生物學(xué)標(biāo)志物主要包括:(1)血漿利鈉肽類(B型利鈉肽BNP 和氨基末端B型利鈉肽NT-pro BNP),用來評(píng)估慢性心衰的嚴(yán)重程度及預(yù)后[2]。(2)心肌損傷標(biāo)志物:肌鈣蛋白,最常用于診斷急性心肌梗死,也可以針對(duì)心衰作進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層。(3)炎癥標(biāo)志物:高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。近來研究發(fā)現(xiàn)[3],生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2),可作為反映心肌纖維化和心肌重塑的可靠的新型生物標(biāo)志物。

      1.ST2的生物學(xué)性質(zhì)

      ST2作為白介素-1受體家族成員,于1989年第一次被發(fā)現(xiàn),目前已知的ST2有4種亞型:sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶性ST2,無跨膜序列,主要在嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá),可反映心肌纖維化及心室重塑。ST2L為跨膜型ST2,表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面。ST2L與IL-33結(jié)合形成IL-33/ST2信號(hào)通路,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,激活PLD-SPHK和MAPKKs途徑,促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-4、5、13等炎癥因子表達(dá),與炎癥性疾病有關(guān)[4-5]。sST2作為一種誘導(dǎo)受體,與IL-33結(jié)合從而阻斷IL-33/ST2L通路的傳導(dǎo),從而削弱對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

      2.IL-33/ST2信號(hào)通路與心力衰竭

      sST2可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-33與ST2L結(jié)合,抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活化,阻斷IL-33/ST2信號(hào)通路的傳導(dǎo)。Sanada等[6]實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),ST2基因被敲除組的小鼠發(fā)生心肌肥大和間質(zhì)纖維化,而使用抗體封閉sST2可以明顯降低的小鼠心肌纖維化和心室肥大程度,因此sST2可作為反映心肌肥厚和纖維化的潛在病理生理標(biāo)志物。此外由于sST2與左室射血分?jǐn)?shù)成反比,故也可用來預(yù)測(cè)心衰患者心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[7]。

      3.sST2與急性心力衰竭(AHF)

      AHF以左心衰竭最為常見。Breidthardt等[8]選擇207名急診入院的急性心力衰竭患者,分別測(cè)定入院時(shí)、入院后48小時(shí)sST2值,藥物治療(β受體阻滯劑+ACEI+利尿劑)后隨訪1年死亡率。sST2的數(shù)值在死亡患者中明顯高于生存者(108vs69ng/ml)。而sST2數(shù)值在48小時(shí)內(nèi)下降百分比,可顯著預(yù)測(cè)長期死亡率(HR 1.05,95% CI1.02~1.08,每下降10%;P<0.01)。

      由于sST2在膿毒血癥、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病中會(huì)升高,因此sST2結(jié)合BNP或NT-proBNP測(cè)定可以更好的提高心力衰竭預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性[9]。Llibre C等[10]研究了182例AHF患者,通過測(cè)量入院及出院時(shí)sST2的濃度,以及二者的相對(duì)變化(△ST2)來評(píng)估AHF患者1年后的終點(diǎn)事件。住院期間死亡4例,出院后1年內(nèi)死亡23例,再入院30例,復(fù)合終點(diǎn)事件51例。入院時(shí)sST2平均59.1ng/ml,出院時(shí)平均36.6ng/ml,sST2下降約28.4%。出院時(shí)sST2(P=0.001)和△ST2(p=0.01)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件。通過與NT-proBNP相比較,可以在其基礎(chǔ)上提高預(yù)后的準(zhǔn)確性以及提供臨床風(fēng)險(xiǎn)分層。

      Chao-Hung Wang等[11]選擇了NYHA分級(jí)在II到IV級(jí)的AHF患者,分別進(jìn)行半乳糖凝集素3(Gal-3)和ST2的測(cè)定,隨訪并評(píng)估患者相關(guān)不良事件的價(jià)值。結(jié)果顯示:Gal-3與ST2平均數(shù)分別為18ng/ml和32.4ng/ml。在沒有使用利尿劑的情況下,與Gal-3相比,sST2可以更好的識(shí)別心率偏快、總膽固醇和低密度脂蛋白偏低的患者,而且K-M生存曲線表明,高Gal-3高sST2(HGHS)亞組與患者的死亡率密切相關(guān)(P<0.001)。在復(fù)合事件中,HGHS亞組患者的累計(jì)死亡率顯著高于其他亞組(P<0.001)。

      4.sST2與慢性心力衰竭(CHF)

      另外,Mengchao-Jin等[12]研究結(jié)果顯示:sST2臨界值為35.711ng/ml,>35.711ng/ml組死亡率為28.3%,超過≤35.711ng/m組3倍以上(8.7%,P<0.001)。在ROC分析中,sST2曲線下面積(AUC)值預(yù)測(cè)1年死亡率為0.692(95%CI0.634~0.747)。通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析,sST2的濃度可以作為AHF患者1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.049)。

      以上研究表明,sST2對(duì)急性心力衰竭的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP。從入院到出院的sST2的動(dòng)態(tài)變化和出院時(shí)的結(jié)果都有助于預(yù)測(cè)患者的長期預(yù)后[13]。

      Bayes-Genis等[14]聯(lián)合sST2和NTproBNP在預(yù)測(cè)CHF患者的死亡率的價(jià)值,研究得出sST2或NT-proBNP水平增高與對(duì)照組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)增加;ST2和NTproBNP水平增高與對(duì)照組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。同時(shí),在實(shí)際的心衰患者中,聯(lián)合sST2和NT-proBNP可以大幅度提高死亡風(fēng)險(xiǎn)的分層。

      除此之外,sST2在指導(dǎo)治療方面也具有一定的價(jià)值。Gaggin等[15]通過連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2、生長分化因子-15(GDF-15)、hsTnT數(shù)值,并記錄相關(guān)心血管事件。研究表明,3種生物標(biāo)志物都可以作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是,當(dāng)把時(shí)間因素包括在內(nèi)時(shí),只有連續(xù)測(cè)量sST2可以獨(dú)立添加風(fēng)險(xiǎn)模型。另外,該研究將β受體阻滯劑劑量(≥50 mg與<50 mg)與sST2濃度(>35ug/L與≤35ug/L)分為4組后發(fā)現(xiàn),低劑量β受體阻滯劑與高濃度sST2濃度患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他亞組。

      另外,Broch K等[16]研究結(jié)果顯示,sST2下降的患者因心衰惡化而住院治療的風(fēng)險(xiǎn)降低;而sST2增加≥15.5%心血管事件住院率增多。sST2可以作為心衰惡化死亡事件、心血管住院事件、心衰惡化住院事件的預(yù)測(cè)因子。

      以上研究表明,sST2在評(píng)估預(yù)測(cè)HF患者發(fā)生不良事件及再住院方面意義重大。在獨(dú)立預(yù)測(cè)HF患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方面價(jià)值優(yōu)于Gal-3,與NT-proBNP聯(lián)合使用可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性以及細(xì)化臨床風(fēng)險(xiǎn)分層。

      5.sST2的優(yōu)勢(shì)

      雖然臨床上將NT-ProBNP作為HF診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但sST2與NT-ProBNP相比,不受年齡、性別、體重質(zhì)量指數(shù)、腎功能、溫度等影響。

      6.小結(jié)

      sST2作為反映心肌纖維化的指標(biāo),不僅能對(duì)HF患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層并預(yù)測(cè)長期死亡率,而且可以用來反映抗心肌重塑藥物的治療效果。雖然目前sST2在臨床尚未普及,但由于其廣闊的應(yīng)用前景,隨著研究的深入,sST2將在HF診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮越來越重要的作用。

      【參考文獻(xiàn)】

      [1]RogerVL,Go AS,Lloyd-JonesDM,etal.American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heartdisease and strokestatistics-2012 update:areport from the American Heart Association.Circulation.2012;125:e2-e220.

      [2]TAKEISHIY.Biomarkersin Heart Failure[J].Int HeartJ,2014,55(6):474-481.

      [3]CICCONE MM,CORTESEF,GESUALDO M,etal.Novel cardiac biomarker ST2:a review[J].Molecules,2013,18(12):15314-15328.

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