淺談鎮(zhèn)痛藥的聯(lián)合應(yīng)用

時(shí)文波

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，天津 301700)

疼痛是機(jī)體受到有害刺激而產(chǎn)生的保護(hù)性反應(yīng)，常伴有恐懼、緊張及不安等情緒活動(dòng)。疼痛又是某些疾病的一種癥狀，可使患者感到痛苦。1995年，美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席James Campbell將疼痛列為人體的第5大生命體征(其他4項(xiàng)生命體征分別為呼吸、心率、脈搏和血壓)[1]。為了緩解和改善患者的疼痛癥狀，臨床多使用阿片類藥物、非甾體抗炎藥和加巴噴丁等鎮(zhèn)痛藥。但目前臨床尚未發(fā)現(xiàn)有任何一種鎮(zhèn)痛藥能夠?qū)λ蓄愋偷奶弁从墟?zhèn)痛效果，且單一的鎮(zhèn)痛藥無(wú)法滿足理想鎮(zhèn)痛治療的全部要求。為此，臨床采用各種鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用，以期通過(guò)各種機(jī)制的鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生藥物之間的協(xié)同作用，提高療效。現(xiàn)對(duì)鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用的部分情況綜述如下。

1 非甾體抗炎藥與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用

1.1 酮咯酸氨丁三醇與舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用

舒芬太尼是近年來(lái)才逐步應(yīng)用于術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥，其屬于芬太尼衍生物，但鎮(zhèn)痛效果卻顯著優(yōu)于芬太尼，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的5～12倍[2]。酮咯酸氨丁三醇是一種可供注射的非甾體抗炎藥，其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制在于酮咯酸氨丁三醇可在人體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為酮咯酸，酮咯酸不僅能對(duì)外周敏感化產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)還能促使痛覺(jué)神經(jīng)對(duì)內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng)降低，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用[3]。酮咯酸氨丁三醇在使用過(guò)程中可出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，如嗜睡、頭痛、惡心嘔吐和腹痛等，還會(huì)伴有口干、心悸及血管擴(kuò)張等，且已有引起消化道出血、術(shù)后出血及腎衰竭等的報(bào)道[4]。舒芬太尼的不良反應(yīng)包括引起呼吸抑制、惡心嘔吐和支氣管痙攣。研究結(jié)果顯示，非甾體抗炎藥與阿片類藥物聯(lián)合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可產(chǎn)生協(xié)同作用，使每種藥物的臨床劑量減小而鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)，同時(shí)降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率[5]。采用酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼對(duì)患者進(jìn)行多模式鎮(zhèn)痛，不僅能獲得與靜脈患者自控鎮(zhèn)痛單用舒芬太尼相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，同時(shí)能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，是一種安全、高效的鎮(zhèn)痛組合方案。

1.2 氯諾昔康與芬太尼聯(lián)合用藥

氯諾昔康屬于非甾體抗炎藥，具有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用，被用于各種由關(guān)節(jié)疼痛和炎癥引起的風(fēng)濕性疾病或急性輕中度疼痛病癥[6]。另外，氯諾昔康還能起到中樞型鎮(zhèn)痛的效果，原因是其可對(duì)內(nèi)源性阿片神經(jīng)內(nèi)啡肽系統(tǒng)產(chǎn)生激活作用，并且不會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、藥物依賴性和呼吸抑制等不良反應(yīng)[7]。不良反應(yīng)方面，氯諾昔康可能會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、眩暈及頭痛，部分患者還會(huì)出現(xiàn)血壓升高、寒戰(zhàn)等[8]；與地高辛同時(shí)使用，可以導(dǎo)致地高辛清除率減少，中毒風(fēng)險(xiǎn)增加；與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑同時(shí)使用，可以導(dǎo)致后者的促尿鈉排泄作用降低，降壓作用降低[9]。芬太尼是一種高脂溶性的受體激動(dòng)劑，常用于患者自控鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，且起效快于嗎啡[10]；但其缺陷在于單獨(dú)使用時(shí)，易引發(fā)患者出現(xiàn)呼吸抑制和過(guò)度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)[11]；其不良反應(yīng)與嗎啡相似，可能導(dǎo)致眩暈、惡心嘔吐等，且大量給藥可能出現(xiàn)胸壁肌肉強(qiáng)直等，注射過(guò)快可引起呼吸抑制。氯諾昔康于芬太尼聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用，需要調(diào)整麻醉藥的使用劑量[12]。

1.3 氟哌利多與氯諾昔康聯(lián)合應(yīng)用

氟哌利多在臨床已有30年的應(yīng)用歷史，以往主要作為神經(jīng)安定麻醉藥和全身麻醉輔助用藥，原因是其具有強(qiáng)效的止吐和鎮(zhèn)痛作用，然而，現(xiàn)代臨床研究結(jié)果證實(shí)，其對(duì)預(yù)防各種手術(shù)術(shù)后惡心嘔吐有良好的功效[13]。另外，不少研究結(jié)果證實(shí)，氟哌利多與氯諾昔康聯(lián)合應(yīng)用，不僅可使患者術(shù)后獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，且能最大限度地降低患者使用鎮(zhèn)痛藥后的惡心嘔吐發(fā)生率[14]。氟哌利多的主要不良反應(yīng)為肌張力障礙，其可以增強(qiáng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥的效應(yīng)，增強(qiáng)巴比妥類藥物的效應(yīng)，與芬太尼聯(lián)合應(yīng)用可能引起呼吸抑制，與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用可以導(dǎo)致肌肉強(qiáng)直，且藥物會(huì)阻斷腎上腺素，導(dǎo)致血壓降低[15]。

2 阿片類藥物與局部麻醉藥聯(lián)合應(yīng)用

阿片類藥物可以增強(qiáng)硬膜外手術(shù)和術(shù)后局部麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物多與局部麻醉藥硬膜外連續(xù)輸注用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。對(duì)于脊髓慢性疼痛類疾病，首選的鎮(zhèn)痛治療藥物為鞘內(nèi)阿片類藥物，但對(duì)于急性或頑固性疼痛，單一的阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果并不顯著，為此，還需聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物與局部麻醉藥。以分娩痛的鎮(zhèn)痛為例，在圍產(chǎn)期婦女分娩過(guò)程中，阿片類藥物與局部麻醉藥的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)得到臨床廣泛應(yīng)用，鎮(zhèn)痛效果顯著。阿片類藥物與局部麻醉藥聯(lián)合用于局部鎮(zhèn)痛治療時(shí)，上述2類藥物可實(shí)現(xiàn)不同作用部位的阻斷傷害感受性傳導(dǎo)通路[16]。研究結(jié)果表明，目前臨床使用的局部麻醉藥羅哌卡因?qū)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻滯作用相對(duì)較弱，患者麻醉后仍能夠保持較好的運(yùn)動(dòng)功能。聯(lián)合用藥的具體效果是否真正優(yōu)于單一使用阿片類藥物，還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)踐得出確切的答案[17]。

3 阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用

阿片類藥物是臨床治療疼痛的主要藥物，而其不良反應(yīng)也是臨床探究的關(guān)鍵，降低不良反應(yīng)、減少藥物成癮的發(fā)生是研究的重點(diǎn)。阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用可行性較高[18]。目前，阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用包括不同μ受體激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用、不同阿片受體激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用及阿片受體拮抗劑與激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用。(1)不同μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，被用于中重度疼痛的鎮(zhèn)痛，其不良反應(yīng)主要包括皮膚瘙癢、嘔吐、惡心及呼吸抑制等[19]。例如，嗎啡與二氫嗎啡酮聯(lián)合應(yīng)用、嗎啡與芬太尼聯(lián)合應(yīng)用等。聯(lián)合用藥能夠提高鎮(zhèn)痛效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，如嗎啡與美沙酮聯(lián)合應(yīng)用，鎮(zhèn)痛作用提高，但便秘等不良反應(yīng)未增加。(2)不同阿片受體激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用，主要包括κ受體激動(dòng)劑、μ受體部分激動(dòng)劑等，如噴他佐辛、布托啡諾等，主要用于輕中度疼痛的鎮(zhèn)痛。由于激動(dòng)劑可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜、煩躁不安及頭暈等，且有典型的天花板效應(yīng)，在劑量過(guò)高時(shí)可能導(dǎo)致拮抗μ受體。例如，地佐辛或曲馬多與μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用，可以提高鎮(zhèn)痛效果，降低由于μ受體激動(dòng)劑劑量遞增導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生概率。(3)阿片受體拮抗劑與激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用，可以減少耐受性，提高臨床療效。例如，嗎啡與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用，可以抑制脊髓神經(jīng)炎的發(fā)生，減輕耐受現(xiàn)象；嗎啡與納曲酮聯(lián)合應(yīng)用，不但可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，且可以減少耐受的發(fā)生，但也有研究認(rèn)為，聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致便秘等發(fā)生[20]。

4 中樞鎮(zhèn)痛藥與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用

曲馬多屬于中樞鎮(zhèn)痛藥，該類鎮(zhèn)痛藥對(duì)患者的心血管和呼吸系統(tǒng)的影響均較小，且其鎮(zhèn)痛作用非常強(qiáng)，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于阿片類藥物，對(duì)急慢性疼痛均可起到非?？斓逆?zhèn)痛效果。但是，

使用曲馬多也面臨強(qiáng)烈的成癮性問(wèn)題，若濫用曲馬多則會(huì)對(duì)患者本身造成嚴(yán)重的影響。此外，曲馬多的用量過(guò)大，很有可能使服用者發(fā)生癲癇[21]。因此，該類鎮(zhèn)痛藥一般用于術(shù)后的鎮(zhèn)痛，若不合理應(yīng)用，則會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。近年來(lái)，一些研究曲馬多的學(xué)者認(rèn)為，曲馬多與丙帕他莫聯(lián)合應(yīng)用，不僅能降低鎮(zhèn)痛藥的使用劑量，同時(shí)能提升鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)而促進(jìn)患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低[22-23]。在丙帕他莫與曲馬多聯(lián)合應(yīng)用的臨床實(shí)踐中，相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示，兩者聯(lián)合用于骨科手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果明顯，較大量使用阿片類藥物的安全性更高。但是，需要注意避免給藥過(guò)快產(chǎn)生面紅、發(fā)熱及心動(dòng)過(guò)速等情況。

綜上所述，近年來(lái)我國(guó)已有不少對(duì)于術(shù)后急性疼痛采用聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥治療的臨床研究，并獲得了滿意的效果，證實(shí)部分鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于單一使用鎮(zhèn)痛藥。但是，目前關(guān)于鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用治療慢性疼痛的文獻(xiàn)較少，還需大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)[24-25]。綜合上述鎮(zhèn)痛藥之間的聯(lián)合應(yīng)用分析，不難看出，上述鎮(zhèn)痛藥在一定條件下或在聯(lián)合應(yīng)用下可達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛的效果，且大多數(shù)藥物還能夠起到抗炎、抗風(fēng)濕的作用。事實(shí)上，非甾體抗炎藥依據(jù)結(jié)構(gòu)分類可有多種類型，如水楊酸類、苯胺類等，主要通過(guò)抑制花生四希酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧酶，減少前列腺素發(fā)揮效用。與抗菌藥物相比，鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用更加廣泛，銷售量非常大。但是值得注意的是，鎮(zhèn)痛藥在發(fā)揮相應(yīng)療效的同時(shí)，也存在一定的毒副作用，特別是患者長(zhǎng)期使用會(huì)發(fā)生各種不良反應(yīng)及藥源性疾病。