負(fù)荷劑量與常規(guī)劑量氯吡格雷治療缺血性卒中，誰更勝一籌？

原文：ZHAO Y，YANG W，TAN Z，et al. Clopidogrel loading dose versus maintenance dose to treat patients with acute ischaemic stroke in China（CLASS-China）：results from a prospective double-blind randomised clinical trial[J].Stroke Vasc Neurol，2017，2（3）：118-123.

1 研究背景

有資料顯示，小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）后7 d內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)近10%，而急性腦梗死后進(jìn)展性卒中（stroke in progression，SIP）的發(fā)生率可高達(dá)30%，甚至更高。早期復(fù)發(fā)或SIP是影響患者預(yù)后的重要因素。因此，有效地降低起病7 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或SIP，可以改善患者的預(yù)后，具有重要的臨床意義。

作為二磷腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體拮抗劑的氯吡格雷，在心腦血管高危人群的二級預(yù)防中具有較阿司匹林更好的有效性和安全性。氯吡格雷治療急性冠脈綜合征已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，雖然氯吡格雷治療急性腦梗死尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在理論上氯吡格雷應(yīng)具有較阿司匹林更好的效果。2007年美國卒中學(xué)會成人腦梗死早期管理指南將開展氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究作為Ⅲ級推薦。然而氯吡格雷藥物代謝動力學(xué)研究表明，常規(guī)劑量（75 mg/d）需要7 d才能達(dá)到對血小板的最大抑制作用，而負(fù)荷劑量（首劑300 mg，之后75 mg/d）在3 h內(nèi)即可達(dá)到對血小板的最大抑制作用?；谶@一現(xiàn)象，眾多心臟研究將負(fù)荷劑量氯吡格雷應(yīng)用于臨床，證實(shí)其具有良好的安全性和有效性。

急性腦梗死后7 d內(nèi)存在較高的復(fù)發(fā)或SIP，而氯吡格雷需要負(fù)荷劑量才能在短時(shí)間內(nèi)迅速起效，因此治療急性腦梗死使用氯吡格雷應(yīng)采取負(fù)荷劑量，但迄今為止尚缺乏相應(yīng)的臨床研究證據(jù)。

本研究希望通過在南中國地區(qū)組織前瞻性、多中心、平行、雙盲隨機(jī)對照臨床研究，評價(jià)負(fù)荷劑量氯吡格雷治療非心源性急性缺血性卒中的有效性和安全性。

2 研究方法

氯吡格雷負(fù)荷劑量與常規(guī)劑量在中國急性缺血性卒中患者的對比（clopidogrel loading dose versus maintenance dose to treat patients with acute ischaemic stroke in China，CLASS-China）研究是在南中國大陸發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的前瞻性臨床試驗(yàn)，納入發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)的急性非心源性缺血性卒中患者，排除溶栓患者?；颊弑环譃樨?fù)荷劑量組（149例）和常規(guī)劑量組（148例），入組后第1天負(fù)荷劑量組給予氯吡格雷300 mg+標(biāo)準(zhǔn)治療，常規(guī)劑量組給予氯吡格雷75 mg+標(biāo)準(zhǔn)治療；從第2天開始，兩組均給予氯吡格雷75 mg/d×28 d。主要終點(diǎn)事件是7 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或SIP，主要安全性終點(diǎn)為研究期間發(fā)生危及生命的出血事件。統(tǒng)計(jì)方法采用意向治療分析方法。

3 研究結(jié)果

2008年2月28日-2010年3月，16家研究中心共納入303例患者，有6例患者因缺失基本數(shù)據(jù)而被剔除。兩組患者人口學(xué)資料和基線數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率是15.5%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[負(fù)荷劑量組16.1%（24/149），常規(guī)劑量組14.9%（22/148），P=0.782]（表1）。負(fù)荷劑量組有2例發(fā)生致命性出血（1.3%），常規(guī)劑量組有4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.7%）（P=0.674）。兩組不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 研究結(jié)論

與常規(guī)劑量氯吡格雷相比，本研究未能顯示負(fù)荷劑量氯吡格雷進(jìn)一步減少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)或SIP。

5 展望

我們前期研究的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示本研究所需要的樣本量為600例，因藥物過期等因素最終只納入了297例患者，這可能是導(dǎo)致我們研究結(jié)果為陰性的一個(gè)重要因素。但我們的結(jié)果提示對比常規(guī)劑量氯吡格雷，負(fù)荷劑量氯吡格雷有進(jìn)一步減少患者死亡或生活依賴及出血事件的趨勢，但這尚需要更大樣本量研究去證實(shí)。

表1 氯吡格雷負(fù)荷劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的療效比較