雙重打擊淋巴瘤及雙表達(dá)淋巴瘤的治療

楊艷

（浙江省臺州醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科 浙江 臺州 317000）

1.背景

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）中最常見的一種類型，美羅華聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的CHOP方案能使50%以上的DLBCL患者得到治愈。然而，10%以下的DLBCL經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療難以緩解、易復(fù)發(fā)進(jìn)展，預(yù)后極差，經(jīng)FISH檢測，存在MYC及BCL2或者BCL6易位。

這組伴有MYC和BCL2或者BCL6同時(shí)發(fā)生染色體易位的惡性淋巴瘤，稱為雙重打擊淋巴瘤，也存在MYC、BCL2和BCL6三重易位的三重打擊淋巴瘤，但更少見。該類淋巴瘤形態(tài)學(xué)無特異性，可表現(xiàn)為DLBCL、Burkitt淋巴瘤、介于DLBCL與Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤樣等。過去幾年，有一部分DLBCL患者，其病理通過免疫組化同時(shí)表達(dá)MYC和BCL2蛋白，而染色體通常未發(fā)生易位，即雙表達(dá)淋巴瘤。

2.臨床特點(diǎn)

DHL患者多表現(xiàn)為Ⅲ/IV期，較高的乳酸脫氫酶水平，易發(fā)生結(jié)外累及，如侵犯骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜等，IPI評分較高，無特殊的臨床表現(xiàn)，在細(xì)胞來源上，傾向生發(fā)中心型。DPL相較于非-DPL的患者，其體力評分更差，分期多為Ⅲ/IV期，多部位的結(jié)外累及，高IPI評分，高增殖指數(shù)，在性別、TP53的突變、LDH及腫瘤大小上則無明顯區(qū)別，在細(xì)胞來源上，傾向非生發(fā)中心型。

3.DHL的治療及預(yù)后

由于疾病的罕見性，目前缺乏相關(guān)的前瞻性研究。但無論是加強(qiáng)方案還是含美羅華的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于DHL效果都不理想。大部分的患者通過標(biāo)準(zhǔn)的RCHOP方案治療短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展。有人嘗試使用治療Burkitt淋巴瘤的方案，治療效果也不佳。通過目前有限數(shù)據(jù)，DA-EPOCH-R是一個(gè)相對適合的方案[1]。

Johnson等分析了11例RCHOP方案治療的DHL患者，其中位生存期為1.4年，而接受CHOP方案治療的患者，其中位生存期為0.4年。在另外一項(xiàng)回顧性分析中顯示，接受R-CHOP方案治療的57例DHL患者，其中23例得到完全緩解，遠(yuǎn)低于典型的DLBCL，而2年無進(jìn)展生存率及總生存率僅為25%、41%。對于DHL的治療，盡管含有美羅華的方案較之改善，但治療效果不理想。

Petrich等發(fā)現(xiàn)，相較R-CHOP，DA-EPOCH-R方案的DHL患者的無進(jìn)展生存期更長，但總生存期無明顯區(qū)別。另外一項(xiàng)研究顯示，DA-EPOCH-R較R-CHOP， DHL患者的完全緩解率更高（68%vs 40%），無進(jìn)展生存期更長（2年P(guān)FS為67% vs 25%），總生存期更長（2年OS為74% vs 41%）。在MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)回顧性研究中顯示，129例DHL的2年無事件生存率在R-CHOP，R-EPOCH和R-HyperCVAD/MA方案中分別是25%，67%及32%。與DA-EPOCH-R相比，其他強(qiáng)化治療方案未見明顯改善預(yù)后。

對于高危及復(fù)發(fā)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，已將自體干細(xì)胞移植作為一線的鞏固治療，而對于DHL患者，行自體干細(xì)胞移植能否受益？在多個(gè)回顧性分析中顯示，移植未能提高總生存率。DHL患者相對少見，是否行自體干細(xì)胞移植以加強(qiáng)鞏固治療仍存在爭議。

4.DPL的治療及預(yù)后

Perry等發(fā)現(xiàn)，通過R-CHOP方案的治療，DPL的患者死亡率是非-DPL的9倍。對于DPL的患者使用強(qiáng)化方案治療，目前研究不多。有一項(xiàng)研究中顯示，予標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP及強(qiáng)化方案（R-ACVBP），對于DPL的患者，兩者的治療效果無明顯區(qū)別。而另一項(xiàng)研究，對27例DPL患者予R-DA—EP(D)OCH方案治療，CR率74.1%，2年P(guān)FS 85%，OS 94%，顯示出良好的療效[2]。

大多數(shù)的DPL無MYC或BCL2的重排，且為non-GCB亞型。有臨床試驗(yàn)建議可考慮使用抗NF-kB通道的藥物或者其他抗ABC亞型的靶向藥物來治療這些non-GCB/ABC 的DPL。目前DPL的治療存在爭議，尚不清楚是否要將其跟非-DPL的DLBCL的治療區(qū)別開來。

DPL相較于非-DPL，其完全緩解率、總生存期及無進(jìn)展生存期更短，但較DHL要好。DPL的5年的總生存率及無進(jìn)展生存率分別是36%、32%，而經(jīng)典的DLBCL的5年的總生存率及無進(jìn)展生存率分別是71%、65%。通過IHC檢測顯示同時(shí)存在MYC和BCL2表達(dá)可作為獨(dú)立于IPI、細(xì)胞來源等的預(yù)后危險(xiǎn)因素來判斷患者預(yù)。而MYC、BCL2單獨(dú)表達(dá)，則與預(yù)后無明顯相關(guān)性。

5.DHL及DPL的治療新策略

靶向藥物可能改善這類病人的預(yù)后。這些靶向藥物包括MYC 抑制劑（PI3K抑制劑、BET結(jié)構(gòu)域抑制劑）、BCL2抑制劑（Navitoclax、ABT-199）、Bcl-6抑制劑等。這些藥物可能對于DHL和DPL有一定作用，有待進(jìn)一步的研究。

[1]Friedberg JW.How I treat DHL[J].Blood,2017;130: 590-6.

[2]劉薇等.劑量調(diào)整的EP(D)OCH方案聯(lián)合利妥昔單抗治療新診斷雙表達(dá)淋巴瘤的療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2017; 38.