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    頭孢克肟脂質(zhì)體的制備工藝研究

    2018-08-08 06:21:14陳淑云邱禮臻龐國棉李曉玲朱岳鑫
    醫(yī)藥前沿 2018年21期
    關(guān)鍵詞:克肟卵磷脂藥量

    陳淑云 邱禮臻 龐國棉 李曉玲 朱岳鑫

    (1廣東省中醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院大學(xué)城藥劑科 廣東 廣州 510006)(2廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院 廣東 廣州 510006)

    頭孢克肟(cefixime)是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社于上世紀(jì)80年代初合成開發(fā)的β-內(nèi)酰胺類第三代頭孢類廣譜抗生素[1-3],其對淋球菌、鏈球菌、大腸桿菌、變形桿菌等多種菌屬均有較強(qiáng)的殺菌能力,臨床上廣泛應(yīng)用于敏感菌引起的多種疾病。目前,頭孢克肟的劑型主要有膠囊劑、散劑、顆粒劑、片劑等形式,而頭孢克肟易受外界環(huán)境(光、水、熱等)影響,使其功能官能團(tuán)發(fā)生降解,從而減小其抗菌活性和增加過敏風(fēng)險(xiǎn),為能使頭孢克肟藥物劑型能減毒增效,擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍,本文將對頭孢克肟制成脂質(zhì)體[4-6],提高其穩(wěn)定性和生物利用度,以期開發(fā)出一種適用于臨床的新劑型。

    1.試驗(yàn)和設(shè)備

    1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

    頭孢克肟原料藥(湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司提供);頭孢克肟對照品(中國藥品生物制品鑒定所);葡聚糖凝膠G-50(上海伯奧生物科技有限公司);卵磷脂(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);膽固醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);膽酸鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);其余試劑均為分析純,水為雙蒸水。

    1.2 儀器設(shè)備

    實(shí)驗(yàn)中主要的設(shè)備高效液相色譜儀HPLC(1260型,美國Agilent公司);精密電子天平(JJ224BC型,江蘇雙杰測試儀器廠);真空干燥箱(ZK-82A型,上海實(shí)驗(yàn)儀器總廠);電熱恒溫水浴鍋(HH-8A型,北京科偉儀器公司);PH 計(jì)(PHS-3C型,上海儀電科學(xué)儀器公司)。WH-2微型漩渦混合儀(上海滬西分析儀器廠);超聲破碎乳化儀;SHZ-Ⅲ型循環(huán)水真空泵(上海亞榮生化儀器廠);HP-01抽濾儀;恒溫磁力攪拌器(TH2-82A上海);PH值測定儀(PB-10);600三用水箱。

    2.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

    2.1 頭孢克肟含量測定

    2.1.1 色譜條件 在全波長下對頭孢克肟溶液進(jìn)行掃描,其在254nm條件下具有最高吸收峰,HPLC所用色譜柱為Kromsail-C18柱(250*4.6mm,5um),流動(dòng)相選用乙腈-0.2%磷酸二氫鈉溶液(20∶80)(稀磷酸調(diào)節(jié)至4.0),柱溫為35℃,進(jìn)樣量為20μL,流速為1.0mL/min。

    2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制 準(zhǔn)確稱取頭孢克肟對照品10.00mg于20ml容量瓶,用20%乙腈定容至刻度線,搖勻即得濃度為0.5mg/ml的對照品溶液。分別量取對照品溶液母液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml、7.0ml置于10ml容量瓶中,并用20%乙腈稀釋至刻度線,搖勻備用。按照‘2.1.1’項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄頭孢克肟濃度(X)相應(yīng)的峰面積(Y),確定標(biāo)準(zhǔn)曲線:Y=2580.6X+202.14(R2=1.0000),頭孢克肟在濃度為50-350mg/L之間線性關(guān)系良好。

    2.2 頭孢克肟脂質(zhì)體制備工藝

    2.2.1 頭孢克肟微囊評價(jià)指標(biāo) 頭孢克肟脂質(zhì)體評價(jià)指標(biāo)采用脂質(zhì)體包封率(EE%)和載藥量(LD%)進(jìn)行綜合評價(jià)。包封率測定方法采用葡聚糖凝膠層析法分離游離藥物和脂質(zhì)體,通過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定收集含藥脂質(zhì)體洗脫液部位,精密量取4ml于10ml容量瓶中,用乙醇破乳后用20%乙腈定容,搖勻,按“2.1.1項(xiàng)下”進(jìn)樣測定峰面積,按“2.1.2項(xiàng)下”計(jì)算相應(yīng)濃度C1:(ug/mL)。另取制備好的頭孢克肟脂質(zhì)體5.0ml直接用20%乙腈定容至200ml,精密量取4ml于10ml容量中,用乙醇溶液破乳后定容。搖勻,同樣測定峰面積A,并計(jì)算藥物濃度C2:(ug/mL)。包封率EE%=C1/C2:×100%。載藥量取樣本適量,按上述方法測藥物濃度,載藥量DL%=WD/WP×100%,其中WD為脂質(zhì)體包裹的藥物量,WP為載體用量。

    2.2.2 頭孢克肟脂質(zhì)體制備工藝 定量稱取膽固醇、卵磷脂、頭孢克肟于圓底燒瓶中,加入l0.0ml氯仿-甲醇(1:1)復(fù)合溶劑于混合儀上充分溶解后,于35℃恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑,形成類脂薄膜,繼續(xù)用氮?dú)獯蹈蓺堄嗳軇?。再加入含有定量膽酸鈉的水和介質(zhì)溶液l0.0ml至燒瓶中,旋轉(zhuǎn)繼續(xù)洗膜l小時(shí),使得脂質(zhì)膜充分溶脹水化,得到脂質(zhì)體混懸液。將混懸液分別置于冰水浴中探針式間斷超聲一段時(shí)間后,室溫靜置后用0.2um微孔濾膜濾過除去雜質(zhì)即得頭孢克肟脂質(zhì)體。

    2.2.3 優(yōu)選頭孢克肟脂質(zhì)體制備工藝 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,確定影響頭孢克肟脂質(zhì)體制備的主要因素為藥物:卵磷脂比、膽固醇:卵磷脂、膽酸鈉:卵磷脂、水和介質(zhì)pH值,針對4個(gè)主要因素選取主要水平,并以綜合評分評價(jià)頭孢克肟脂質(zhì)體質(zhì)量(綜合評分=包封率×50%+載藥量×50%)進(jìn)行評價(jià),采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行工藝優(yōu)選。結(jié)果如下:

    表1 正交試驗(yàn)主要因素與水平表

    表2 頭孢克肟脂質(zhì)體制備正交試驗(yàn)結(jié)果

    表3 頭孢克肟脂質(zhì)體綜合評分方差分析表

    由表2結(jié)果直觀分析可得,以頭孢克肟脂質(zhì)體包封率和載藥量綜合評分為考察指標(biāo),三個(gè)因素影響程度依次為C>B>A>D,且A3>A2>A1,B1> B2>B3,C1>C2> C3,D3>D1>D2可得出最佳工藝條件為A3B1C1D3。

    由表3方差分析可得:以頭孢克肟脂質(zhì)體包封率和載藥量綜合評分為考察指標(biāo)時(shí),因素B和C對試驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響,因素A和D對實(shí)驗(yàn)結(jié)果均無顯著性影響,因此最佳制備工藝為A3 B1C1D3,即藥物:卵磷脂比為1:45、膽固醇:卵磷脂為1∶4、膽酸鈉:卵磷脂為1∶1、水和介質(zhì)pH值為7.5。

    2.2.4 驗(yàn)證最優(yōu)條件 采用正交試驗(yàn)結(jié)果最佳工藝制備6份頭孢克肟脂質(zhì)體進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果得到頭孢克肟脂質(zhì)體包封率、載藥量和綜合評分,見表4。驗(yàn)證試驗(yàn)中制備的頭孢克肟脂質(zhì)體包封率平均值為89.63%,其載藥量為1.93%,綜合評分為45.78%。

    表4 頭孢克肟脂質(zhì)體工藝驗(yàn)證

    3.討論

    通過正交試驗(yàn)[7-9]對頭孢克肟脂質(zhì)體工藝進(jìn)行篩選,其綜合評分為45.78%,而脂質(zhì)體包封率平均值為89.63%,其載藥量為1.93%,得到較為可靠的質(zhì)量。包封率是脂質(zhì)體質(zhì)量控制的重要指標(biāo),反應(yīng)藥物被載體包封的程度及藥物和載體的濃度,由于脂質(zhì)體比藥物粒子在體積上差異較大,故考慮用葡聚糖如Sephadex G-50柱層析作為區(qū)分和富集方法。經(jīng)皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種給藥方法,藥物應(yīng)用于皮膚上后,通過皮膚擴(kuò)散,由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱經(jīng)皮吸收或透皮吸收。脂質(zhì)體具有雙重特性一親水性和疏水性,因此可改善藥物對皮膚的通透性,并可促進(jìn)表皮及真皮組織的吸收,增加藥物對角質(zhì)層的穿透性。將頭孢克肟制成脂質(zhì)體,經(jīng)皮給藥可避免肝臟首過效應(yīng),且藥物吸收不經(jīng)胃腸道,同時(shí)能長時(shí)間持續(xù)擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán),減少用藥次數(shù),改善患者用藥順應(yīng)性,提高治療效果,是一種理想的劑型選擇。本文制備的頭孢克肟脂質(zhì)體質(zhì)量可靠,擴(kuò)展了臨床應(yīng)用劑型,具有良好的前景。

    [1]張明發(fā),季珉.國內(nèi)對頭孢克肟的臨床研究與評價(jià)[J].抗感染藥學(xué),2010,7(1):1-9.

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