瘧原蟲和血吸蟲混合感染免疫機制研究進展

李英桐，王佳琦，王祝寧，王美蓮

（中國醫(yī)科大學 1. 臨床醫(yī)學二系； 2. 基礎醫(yī)學院病原生物學教研室，沈陽 110122）

瘧原蟲是世界上嚴重危害人類健康的寄生蟲之一，瘧疾感染的嚴重程度具有個體差異，宿主年齡、基因、瘧原蟲接種劑量及毒力等都可以影響疾病的臨床治療及預后。眾多研究［1-3］認為血吸蟲感染是影響瘧原蟲感染結果的重要因素之一。在過去的10年間人們對血吸蟲與瘧原蟲混合感染進行了深入的研究，但研究所得的結論卻不一致。研究［1］表明感染血吸蟲后再感染瘧疾，在某些情況下患者的病情會加重，而在另一些情況下病情會減輕。本文就血吸蟲和瘧原蟲混合感染免疫機制進行綜述。

1 瘧原蟲、血吸蟲感染的免疫機制

1.1 瘧原蟲感染的免疫機制

瘧原蟲引發(fā)的瘧疾是通過雌性瘧蚊傳播的。目前可感染人類的瘧原蟲有5種：惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及諾氏瘧原蟲，而約氏瘧原蟲、伯氏瘧原蟲僅用于動物實驗［4］。瘧原蟲的生活史相對復雜，在雌性瘧蚊體內及宿主人體內生存。其中，瘧原蟲在人體內發(fā)育分為紅內期和肝期2個階段［5］。瘧原蟲感染所誘導的免疫應答類型取決于瘧原蟲種類和宿主自身的狀態(tài)。通常認為是由紅內期和肝期引起的免疫應答共同發(fā)揮作用。鼠瘧疾模型研究［6-7］表明，控制瘧疾需要細胞免疫和體液免疫協同參與，但二者并不同時發(fā)揮作用。對于瘧原蟲而言，子孢子誘發(fā)的免疫主要是依靠瘧原蟲表面蛋白所誘導產生的抗體進行免疫應答。瘧原蟲表面抗原［環(huán)子孢子蛋白2 （circumsporozoite protein-2，CSP-2） 和肝特異性抗原1 （liver specific antigen-1，LSA-1） ］可誘導產生相關抗體，特異性抗體通過與相應抗原中和抵抗蟲體入侵肝細胞［8］。一旦子孢子侵入小鼠肝細胞，機體主要依賴CD8+T 細胞、NK細胞、NKT細胞以及產生干擾素γ （interferon，IFN-γ） 的γδ T細胞（消除感染的肝細胞）來清除體內原蟲。此外，被瘧原蟲感染的紅細胞可表達瘧原蟲編碼的蛋白分子，進而影響機體免疫功能。瘧原蟲大量增殖可引發(fā)宿主固有免疫應答反應，參與該過程的免疫細胞主要是NK細胞和γδ T細胞［9-10］。

脾臟是紅內期瘧原蟲感染時產生免疫應答的器官，而肝臟則是紅外期瘧原蟲增殖發(fā)育的臟器，同時肝臟也參與了紅內期瘧原蟲感染過程，主要是清除被感染的紅細胞［11］。瘧原蟲感染進入細胞后，抗原提呈細胞中的樹突狀細胞 （dendritic cell，DC）發(fā)揮作用，活化的DC將抗原呈遞給T細胞，從而啟動細胞免疫應答，細胞膜表面所表達的主要組織相容性分子和共刺激分子協同活化，識別抗原的T細胞克隆增殖［12］。Th1型免疫反應是一種促炎癥免疫應答，產生的細胞因子IFN-γ、腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor，TNF-α） 以及白介素12 （interleukin，IL-12） 對控制紅內期瘧原蟲爆發(fā)性增殖發(fā)揮重要作用［13］。感染時機體同時存在Th2型免疫反應，能控制炎癥反應的程度，減輕炎癥反應對機體的損傷，是一種抗炎性免疫應答。瘧原蟲感染時機體內會存在促炎性免疫應答與抗炎性免疫應答的動態(tài)平衡，從而最終確定瘧疾感染的結局。調節(jié)性免疫應答可以改變瘧疾感染時Th1/Th2免疫應答的平衡，從而使免疫反應向Th1或Th2方向偏移。調節(jié)性T細胞（Treg細胞） 在調節(jié)性免疫應答中發(fā)揮重要作用。瘧原蟲感染可引起體內Treg細胞數量變化，同時Treg細胞參與抑制炎性細胞因子的應答。有研究［14］表明CD4+CD25+Fox3p+Treg細胞參與抑制Th1型免疫應答。同時亦有研究［15］證實Treg細胞可增加T細胞活性并且降低寄生蟲血癥水平。

約氏瘧原蟲感染時，非致死性約氏瘧原蟲17XNL感染機體時與致死性瘧原蟲17XL不同，前者可引起強烈Th1型免疫應答，說明Th1型免疫應答可能與17XNL感染時機體自愈有關［16］。盡管感染2種約氏瘧原蟲時機體產生的細胞因子和免疫細胞相似，但其出現時間、種類和數量不相同，這可能與2種感染不同結局有關。研究［17］發(fā)現小鼠感染17XL后，第1周血漿中會出現高濃度的IFN-γ和IL-10。與此不同的是，小鼠感染17XNL后不會產生IL-10，同時，在感染晚期 （即清除瘧原蟲前期） 會出現IFN-γ和IL-4暴發(fā)式增長。

1.2 血吸蟲感染免疫機制

血吸蟲病是人類易感的熱帶病［18］，其發(fā)病率僅次于瘧疾。血吸蟲感染主要引發(fā)Th2型免疫應答，誘導機體產生高水平的IgE，大量嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞以及T細胞 （分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13） 。在血吸蟲病的潛伏期，機體主要產生針對血吸蟲抗原的Th1型免疫應答。當血吸蟲成熟并開始產卵時，會出現可溶性蟲卵抗原 （soluble egg antigen，SEA） ，機體會產生針對SEA的特異性Th2型免疫應答。與此同時，SEA可阻斷樹突細胞產生IL-12，抑制Th1型免疫應答的發(fā)生［19-20］。血吸蟲還通過抑制宿主的免疫應答來保護自身，使感染轉為慢性。這些機制包括通過誘導產生細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 （cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4） 和TNF-γ等分子抑制產生Treg細胞。

當血吸蟲蟲卵進入肝臟時，大量蟲卵聚集在肝血竇里，在脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS） 或是Th1型免疫應答所產生的IL-12存在的情況下，可引起嚴重的肝損傷。蟲卵會抑制樹突狀細胞活化，并且刺激適應性免疫應答和固有免疫應答發(fā)生，產生抗炎性細胞因子 （IL-4、IL-10） ，這些細胞因子共同作用來調節(jié)炎癥反應［20］。

1.3 瘧原蟲和血吸蟲混合感染的免疫機制

血吸蟲感染時會誘導機體產生Th2免疫應答，從而對同時感染的瘧原蟲的Th1型免疫應答起到抑制作用，降低機體的炎癥反應。瘧原蟲和血吸蟲混合感染會造成機體Th1和Th2型免疫應答發(fā)生偏移，對宿主產生不利影響。

有研究［21-22］表明血吸蟲感染誘導的Th2型免疫應答可有效減低瘧疾對大腦的病理損傷。然而血吸蟲的存在既不能改變瘧原蟲毒性，又不能改變瘧原蟲感染對宿主機體的損傷。血吸蟲感染誘發(fā)的Th2型免疫應答可抑制Th1型促炎癥反應。

2 瘧原蟲和血吸蟲混合感染的病理變化

2.1 肝、脾腫大

單獨感染血吸蟲或瘧原蟲都會引發(fā)不同程度的肝脾腫大及體質量減輕。曼氏血吸蟲所引起的病理變化主要集中發(fā)生于肝臟和小腸［23］，血吸蟲感染時會出現肉芽腫或纖維化等炎癥反應。嚴重的肝組織病變可繼發(fā)引起脾臟腫大、門靜脈高壓，甚至導致死亡。研究證實混合感染時肝、脾腫大程度比單獨感染瘧原蟲或血吸蟲時的程度更為嚴重，這可能與IFN-γ增加有關［24］。

2.2 貧血

瘧原蟲感染可引起貧血，這與瘧原蟲侵襲紅細胞，脾臟腫大、脾功能亢進吞噬紅細胞總量增加有關。但血吸蟲感染并不會導致貧血?；旌细腥緯r血吸蟲感染潛伏期機體貧血程度更為嚴重［25-27］。

2.3 寄生蟲血癥

研究［25，28］發(fā)現，血吸蟲感染潛伏期時，合并瘧原蟲感染比單獨感染瘧原蟲的原蟲血癥持續(xù)時程延長，原蟲血癥峰值升高，但并未引起小鼠死亡。研究［29］表明，機體感染曼氏血吸蟲3周或5周后繼發(fā)感染約氏瘧原蟲，其原蟲血癥水平和貧血發(fā)展程度與機體單獨感染瘧原蟲時并無顯著差異。

2.4 腦型瘧疾

引起人類腦型瘧疾的瘧原蟲有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲，而約氏瘧原蟲可引起小鼠腦型瘧疾。在約氏瘧原蟲和曼氏血吸蟲的混合感染實驗中，曼氏血吸蟲所誘導的Th2型免疫應答可減輕腦組織的炎癥反應［25，28］，繼而減輕腦組織的病理損傷。因此，曼氏血吸蟲的混合感染對腦瘧疾發(fā)生發(fā)展具有保護性作用。

2.5 肺內肉芽腫

瘧原蟲和血吸蟲混合感染可能會對血吸蟲感染結果產生有利和不利影響［24-25，28］。約氏瘧原蟲感染減少了混合感染小鼠肺內肉芽腫形成，表明瘧疾感染可能影響體內肉芽腫形成。但另有研究表明，機體感染約氏瘧原蟲繼發(fā)感染曼氏血吸蟲，可加重曼氏血吸蟲的感染程度。

有研究［29-30］顯示，在伯氏瘧原蟲ANKA株與曼氏血吸蟲混合感染的ICR小鼠模型或者是伯氏瘧原蟲和蠕蟲混合感染的C57BL/6小鼠模型中，混合感染后7/8周小鼠出現死亡延遲，同時觀察到IL-5、IL-10、IL-13所誘導的腦部病理反應減輕［31］。但是，混合感染也可能延長瘧原蟲體內清除時間，從而提高死亡率［30］。研究［32］顯示，慢性感染血吸蟲的BALB/c小鼠混合感染17XNL （第6周） 死亡率升高，這提示血吸蟲感染可能影響機體對瘧原蟲免疫應答，蠕蟲感染可抑制Th1型免疫應答，而Th1型免疫應答又可抑制瘧原蟲發(fā)育增殖。同時，TNF-α水平降低亦可引起瘧原蟲大量增殖［33］，瘧原蟲蟲體負荷增加最終導致了死亡率的升高。

綜上所述，血吸蟲和瘧原蟲混合感染的免疫機制十分復雜。早期血吸蟲感染所引起的機體免疫環(huán)境變化會影響機體抗瘧原蟲的免疫應答，血吸蟲的存在會改變瘧原蟲的易感性或抵抗力，這些改變可能與小鼠種類、瘧原蟲和血吸蟲類型有關，這些因素都可能導致機體感染瘧疾后出現不同結局，血吸蟲和瘧原蟲在感染機體中的免疫機制尚需進一步研究。由于瘧原蟲和血吸蟲混合感染的現象較為常見，明確二者混合感染的免疫機制對藥物、疫苗研發(fā)以及制定更有效治療方案具有深遠意義。