轉(zhuǎn)化醫(yī)學在慢性高原病中的應用

黃雅倩，童 麗，李永平 （青海大學醫(yī)學院，青海西寧810001）

0 引言

美國《Science》雜志于1992年最先提出“Bench to Beside”的新概念，2003年Zerhouni提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學的概念［1］。 目前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學［2］被認為是一種新的醫(yī)學模式，是指將基礎醫(yī)學研究成果快速“轉(zhuǎn)化”為可以應用于臨床的產(chǎn)品與技術，它將預測、預防、早期干預和個體化治療作為將來臨床醫(yī)學發(fā)展的方向。隨著社會醫(yī)療技術的發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學在治療疾病上的應用不斷深入。如何高效地將現(xiàn)有的實驗室基礎研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應用是目前全世界科學家和醫(yī)生共同面臨的問題。本文旨在論述轉(zhuǎn)化醫(yī)學在慢性高原?。╟hronic mountain sickness，CMS）中的應用，以期促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學在慢性高原病方面的發(fā)展。

1 CMS診斷的轉(zhuǎn)化醫(yī)學應用

CMS是一種臨床綜合征，常發(fā)生于海拔2500 m以上的高原人群（世居者或久居者）。它的主要特點為過度的紅細胞增多（女性≥19 g／dL；男性≥21 g／dL），嚴重的低氧血癥及肺動脈高壓癥［3］，后期可能發(fā)展為肺心病并導致充血性心力衰竭。在國外，CMS已成為影響安第斯山脈等地區(qū)公共健康的主要問題，大約有10%的人受其影響［4］。CMS的發(fā)病機制與高原習服的失衡、呼吸驅(qū)動減弱、高原肺動脈高壓、促紅細胞生成素（hemopoietin，EPO）和缺氧誘導因子?1（hypoxia?inducible factor，HIF?1）等體液因子作用的失衡有關。 最近有研究［5］表明，PI3K?Akt通路在促紅細胞生成過程中起了重要作用，可通過調(diào)節(jié)凋亡相關分子下調(diào)細胞凋亡，該通路對紅細胞增多癥具有重要意義。

CMS在其診斷標準的確定上經(jīng)歷了很長一段時間，早期的一些診斷標準皆被證明不能準確應用于臨床［6］。直至2004年，各界學者在進行大量實驗研究和臨床觀察后，以流行病學、病理學、生理學和臨床學為依據(jù)提出了CMS的量化診斷系統(tǒng)，即“青海慢性高山病記分系統(tǒng)”［3］，并使用該系統(tǒng)來評估CMS的嚴重程度。目前確診CMS主要通過患者的檢驗和臨床癥狀來判斷，嚴重的低氧血癥和過度的紅細胞增多以及一些典型癥狀的出現(xiàn)都是臨床診斷CMS的重要依據(jù)。研究［7］表明，CMS嚴重程度主要與較高的血紅蛋白有關，與促紅細胞生成素和腦鈉肽水平關系較小。相較于一定創(chuàng)傷性的靜脈抽血，無創(chuàng)檢驗測試得到到的血紅蛋白數(shù)值更為精準［8］（0.82 vs 0.96，P＜0.001），有助于早期診斷高原紅細胞增多癥，因此，該檢測方法可在高海拔地區(qū)大規(guī)模推廣使用。此外，由于SpO2的高度依賴性和血紅蛋白濃度的顯著變異性［9］（SpO2范圍在 70%～85%達到 15%），所以很難用單一的閾值來定義加重或嚴重的低氧血癥。不過針對不同的地區(qū)和高度，各界學者已經(jīng)提出一些臨界值。流行病學研究表明在秘魯4340米的地區(qū)，CMS患者的 SpO2＜83%或 SpO2＜81.5%；而針對青藏高原地區(qū)，中國高原醫(yī)學會提出的閾值為SpO2＜85%；最近，人們發(fā)現(xiàn)SENP 1基因中存在的一個單核苷酸多態(tài)性與過度紅細胞增多有關，該基因可編碼一種調(diào)節(jié)紅細胞生成的蛋白酶［10］，這種聯(lián)系也得到了細胞水平的支持，人們發(fā)現(xiàn)CMS患者成纖維細胞表達的SENP 1蛋白較健康人少，相關研究也證實了SENP對CMS具有預測作用［11］。此外，人們還發(fā)現(xiàn)VEGF?A基因的多態(tài)性變異與CMS相關［12］，這表明CMS患者與健康的高原人群之間可能存在血管上遺傳基礎的差異。最近有研究［13］表明，正常人存在一定水平的microRNA?451，而 CMS 患者中 microRNA?451 的表達明顯高于正常人，miRNA?451可能在CMS的發(fā)病過程中起重要作用，這些發(fā)現(xiàn)都有助于早期診斷CMS。

近年來，國內(nèi)外學者對CMS診斷標準的研究體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學“從實驗室到臨床”的理念，并為及早診治CMS提供依據(jù)和可能。

2 CMS治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學應用

如何有效地治療CMS一直是困擾世界各地醫(yī)生的難題。而轉(zhuǎn)化醫(yī)學的存在逐漸解決了這個問題，轉(zhuǎn)化醫(yī)學以其獨特的四個特征，即預測性、預防性、個體化、參與性，推動了個體精準化治療在醫(yī)學中的發(fā)展，做到了對疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，相信在不久的將來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學必將實現(xiàn)其強大的生命力，并造福人類。

2.1 非藥物治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學應用

2.1.1 轉(zhuǎn)低治療 目前將身處高原的患者轉(zhuǎn)低治療并不再返回是最為可靠的預防和治療措施，能從根本上緩解CMS引起的紅細胞增多癥、低氧血癥和肺動脈高壓癥［14］。 研究［15］證明，當患者轉(zhuǎn)至低海拔地區(qū)后，其通氣低下和低氧通氣鈍化的現(xiàn)象得到顯著改善，通氣功能和氣體交換逐漸恢復。雖然這種做法非常有效，但目前我國的高原建設者多需持續(xù)居住在高原，不可能永久待在低海拔位置，此種方法對大多數(shù)CMS患者可行度不高。

2.1.2 血液稀釋療法 對于有顯著癥狀的CMS患者，高文祥等［16］認為可采用血液稀釋療法暫時降低患者的紅細胞體積和血紅蛋白濃度。雖然目前還沒有對這種療法的安全性和有效性進行隨機對照試驗，但有研究［9］表明，放血或等容血液稀釋可降低紅細胞壓積，改善氧合，達到緩解癥狀的目的。但此種方法存在缺鐵和血紅蛋白濃度反彈兩個問題，從長期來看可能導致CMS的惡化。

2.1.3 長期氧療 由環(huán)境低氧而引起的低張性缺氧是高原環(huán)境對人體造成的最大影響，氧療能降低脂質(zhì)過氧化，改善缺氧所致的重要臟器損傷，保護線粒體呼吸功能［17］，可以從根本上解決缺氧的問題，對預防CMS有重要作用。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)適當頻率的間歇吸氧可改善高原居民整體健康狀況［18］，而針對高危人群，7次／周吸氧可明顯改善癥狀嚴重的CMS缺氧情況。這些研究對提高高原人群的生存質(zhì)量具有重要意義。

2.2 藥物治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學應用 抗高原反應的藥物主要包括西藥、中草藥和藏藥復方制劑?？紤]到預防、治療成效、價格等因素，適合普及使用的藥物還較少，因此通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學篩選出可廣泛應用于臨床的抗高原藥物尤為重要。 研究［19－30］表明，下列藥物可在某種程度上暫緩CMS癥狀。

2.2.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是一種碳酸酐酶（car?bonic anhydrase，CA）抑制劑［19］，可通過刺激通氣反應，起到改善氧合的作用。Sharma等［4］發(fā)現(xiàn)使用Az治療CMS六周后，受試者的血細胞比容降低了6.6%，將該藥聯(lián)合N?乙酰半胱氨酸使用治療更佳，證實Az可降低紅細胞比容，乙酰唑胺的使用減少了CMS患者放血和轉(zhuǎn)低治療的需要，可被廣泛應用于臨床。

2.2.2 苯丙胺 苯丙胺是一種治療中樞興奮及抑郁癥的有效藥物［20］，可提高機體抗缺氧能力，緩解缺氧性疲勞，抑制缺氧初期收縮壓升高及以后血壓的下降。實驗［21］表明，飛行員口服5 mg苯丙胺后，其抗缺氧和抗疲勞能力得到提高，視覺受損情況改善，該藥與VC配合使用效果更佳。

2.2.3 硝苯地平 硝苯地平是一種鈣拮抗劑［22］，可抑制血管平滑肌細胞Ca2＋內(nèi)流，松弛血管平滑肌，降低外周阻力從而降低肺動脈壓力。張?zhí)焯┑龋?3］發(fā)現(xiàn)自由基是肺動脈高壓形成的重要信號物質(zhì)，也可能是藥物作用的靶點，硝苯地平可治療肺動脈高壓主要與其保護細胞膜免受自由基損傷和鈣拮抗作用有關，該結論還有待進一步證明，以期將硝苯地平更好地應用于臨床。

2.2.4 紅景天 紅景天的主要有效成分為紅景天苷［24］，其在耐缺氧、抗疲勞、增強免疫和改善心血管系統(tǒng)［25］的作用上效果顯著。 最近有實驗［26］證明，紅景天的生物活性組分可通降低大鼠的PCNA、cyclinD1、CDK?4的表達水平和抑制p27Kip1因子的降解來逆轉(zhuǎn)其缺氧情況，因此紅景天可用來治療慢性肺動脈高壓。此外，紅景天苷能明顯增強心肌抗氧化能力［27］，減輕氧化應激反應程度。目前存在的最大問題是臨床上對該藥的具體作用機制尚不清楚，日后的研究可著重于此，以便研究出治療CMS的最佳藥物劑型和計量。

2.2.5 人參 人參的主要有效成分為人參皂苷，具有抗脂質(zhì)過氧化的作用，可避免腦皮層神經(jīng)元的超微結構在缺氧情況下受到損害［28］，同時人參也具有抗缺氧、抗衰老、抗疲勞及調(diào)節(jié)免疫的效果［29］，臨床上可用人參治療CMS。

2.2.6 十五味沉香散 十五味沉香散由沉香、土木香、檀香等15味藏藥組成，具有調(diào)和氣血、止咳、安神等作用。實驗［30］表明，雖然十五味沉香散在提高大鼠的 Hb、Hct、PAP、RV／（LV＋S）和血清內(nèi)皮素?1 上低于西藥對照組，但其整體預防優(yōu)于西藥，它既可以預防高原心臟病，又可以預防高原紅細胞增多癥。

3 討論

轉(zhuǎn)化醫(yī)學作為一種新興的醫(yī)學模式，正逐漸被社會大眾認可，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學思想指導CMS的治療有許多亟待深入的領域：需要建立穩(wěn)定的多學科交叉的研究設施和平臺，需要CMS的臨床觀察與實驗研究的緊密結合，以保證研究結果的科學準確性；需要大力培養(yǎng)高水平的復合型醫(yī)務工作者，將轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念和臨床緊密結合。CMS嚴重威脅高原人群的公共健康問題，國內(nèi)外在加深轉(zhuǎn)化醫(yī)學在CMS應用上的研究有待突破，為臨床提供治療CMS確切有效的辦法，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學在CMS方面的發(fā)展。

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