腦膠質(zhì)瘤的局部放化療研究進(jìn)展

李宜瑋 段翠海 劉光 尹玉霞 張海軍 ，2

（1生物醫(yī)用材料改性技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室 山東 德州251100）

（2同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院介入血管研究所 上海200072）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤,發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的46%左右。膠質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤性生長導(dǎo)致腫瘤組織邊界不清,因此通過手術(shù)方式難以完全切除病變組織,成為腫瘤疾病中復(fù)發(fā)率最高的疾病之一。IV級膠質(zhì)瘤的中位生存期僅為14.5～16.6個月。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥科技的進(jìn)步，免疫治療、基因治療以及干細(xì)胞治療逐步應(yīng)用于臨床，但療效尚不穩(wěn)定[1-2]。目前治療膠質(zhì)瘤常規(guī)方式仍是在手術(shù)最大化地切除腫瘤病灶的基礎(chǔ)上,配合放射治療、化學(xué)治療以及放化療相結(jié)合的綜合治療方法。由于不同腫瘤類型在顱內(nèi)部位和深度不同，常規(guī)放療常常在滿足殺傷腫瘤細(xì)胞照射劑量的同時，嚴(yán)重?fù)p傷瘤周正常腦組織。同樣常規(guī)化療在腦膠質(zhì)惡性腫瘤方面的療效也不是十分理想，一方面原因在于，化療藥物透過血腦屏障率低，到達(dá)腦組織的藥物濃度低，無法有效殺傷瘤細(xì)胞，反而激發(fā)了腫瘤細(xì)胞的耐受。有研究顯示[3]，應(yīng)用Ommaya囊對瘤體內(nèi)局部立體放射治療和局部化療可以有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)，降低對周圍正常組織和其他器官的損傷，延長患者生存期和生存質(zhì)量。下面將對此展開綜述。

1.腦膠質(zhì)瘤的瘤體內(nèi)局部立體放射治療

早期描述的放射治療裝置由三部分組成：儲液囊，導(dǎo)管和注射閥。裝置末端是一個可膨脹、硅膠材料、雙層同心球型儲液囊，通過一個雙腔、硅膠材料制作的導(dǎo)管與一個有自封閉功能的注射閥連接。中央的大管腔用于注射或抽出溶液，其末端包含一段能保持管道形狀的0.5mm厚鈦制模管。另一管腔的用途是當(dāng)內(nèi)層球囊破裂時用來抽出放射性藥物的。臨床上對患有腦膠質(zhì)瘤的病人在安全區(qū)域?qū)δ[瘤進(jìn)行最大程度的切除之后，醫(yī)生根據(jù)腫瘤殘腔的大小選擇腦膠質(zhì)瘤內(nèi)置球囊系統(tǒng)。選擇的原則是球囊大小盡可能接近但小于殘腔,盡量符合殘腔形態(tài)，又不致與周圍腦組織互相壓迫。術(shù)后24～48小時進(jìn)行普通及增強掃描,以明確球囊位置,評估殘瘤和制定劑量測定計劃，隨后進(jìn)行局部放射治療。

目前這種裝置已經(jīng)用于治療原發(fā)性,轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性腦腫瘤，以治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤為多。經(jīng)過初步臨床驗證，該技術(shù)有如下優(yōu)點：（1）可將輻射能集中于點源毗鄰的瘤細(xì)胞,進(jìn)行連續(xù)的局部高劑量照射,對周圍健康的腦組織損傷小,全身性反應(yīng)小。（2）方便患者,省去患者每日接受常規(guī)顱外照射的時間。（3）療效肯定,本組患者的生存期和生存質(zhì)量明顯高于自然對照組。這種局部放療裝置也有其應(yīng)用的局限性，殘瘤體積超過瘤內(nèi)近距離放療范圍或者腫瘤緊靠或浸潤重要功能區(qū)如腦干的患者都不適用該方法。

2.腦膠質(zhì)瘤的局部化療

理想的化療方法是藥物在腫瘤局部呈特異性分布、作用時間長、有效殺滅瘤細(xì)胞，且對正常組織的毒副作用小。腦膠質(zhì)瘤不擴(kuò)散、不轉(zhuǎn)移的終位性成為局部化療的生物學(xué)基礎(chǔ)。目前常用的局部化療技術(shù)有3種：（1）經(jīng)腦動脈介入化療：1979 年Avellasa經(jīng)股動脈插管,選擇性將導(dǎo)管插入患者瘤側(cè)的頸內(nèi)動脈，灌注化療藥物，開啟了經(jīng)腦動脈介入化療腦膠質(zhì)瘤的先河。由于腦膠質(zhì)瘤的瘤區(qū)多由1～2根主要動脈供血，因此局部動脈給藥可以大大高瘤區(qū)的藥物濃度。從數(shù)學(xué)模型運算經(jīng)腦動脈介入化療可提高瘤區(qū)的藥物濃度15～50倍。（2）化療緩釋劑的應(yīng)用。較為成熟的化療緩釋劑是以PCPP-SA為載體的BCNU制劑。在術(shù)中瘤床部位植入BCNU制劑后可保持3周有效的殺傷效應(yīng)，但該制劑僅能在術(shù)中一次性植入,多個藥物半衰期后對后期繼續(xù)增殖的瘤細(xì)胞就沒有殺傷或抑制作用。（3）殘瘤腔內(nèi)化療：利用術(shù)中埋置在頭皮下和腫瘤殘腔的一種裝置（Ommaya囊）將化療藥直接注入腫瘤切除后的殘瘤腔內(nèi),藥物在向殘瘤周壁的浸透過程中,可對殘留的瘤細(xì)胞及鄰近3cm范圍的亞臨床區(qū)中瘤細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷。接入外部輸液裝置可以使藥物緩慢、恒速、持續(xù)地釋放，持續(xù)有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，此方法可以避開血腦屏障，減少全身用藥所產(chǎn)生的毒副作用而又提高了腫瘤局部的藥物濃度，是控制膠質(zhì)瘤局部復(fù)發(fā)的有效治療手段。李安明等利用化療囊進(jìn)行瘤腔后間質(zhì)化療，取得較好的臨床效果。Valtonen等用隨機雙盲試驗研究32例惡性膠質(zhì)瘤緩釋藥物間質(zhì)化療情況，16例首次術(shù)后植人卡氮芥緩釋藥片進(jìn)行間質(zhì)化療的患者，自首次手術(shù)后的MST為58.1周，而安慰劑對照組患者自首次手術(shù)后的MST為39.9周，其中，27例患者的病理診斷為膠質(zhì)瘤Ⅳ級，間質(zhì)化療的患者M(jìn)ST為53.3周，比對照組顯著延長，到試驗結(jié)束時（隨訪156周）還存活6例，其中5例為緩釋藥物間質(zhì)化療組患者。趙時雨等利用博來霉素（bleomycin）結(jié)合Ommaya囊對復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療后，與對照組比較聯(lián)合治療組生存時間明顯延長，患者的Kamofsky評分明顯改善。

3.問題及展望

目前，膠質(zhì)瘤仍然是一種無法治愈的疾病。盡管隨著現(xiàn)代醫(yī)藥科技的進(jìn)步，更多的手術(shù)技巧、精密器材的應(yīng)用，免疫治療、基因治療以及干細(xì)胞治療的探索，目前的治療手段僅能延緩患者病情進(jìn)展，延長生存時間。膠質(zhì)瘤總體治療原則仍以手術(shù)為主、輔以放射和化療的綜合治療方案。其他治療方法療效尚不穩(wěn)定,只是作為輔助治療的手段。但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為局部放化療治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的效果方面，仍具備一定的優(yōu)勢。但由于臨床患者個體差異和具體使用方法不同，療效差異較大，需更多詢證醫(yī)學(xué)研究驗證和評價。也希望隨著對膠質(zhì)瘤發(fā)病機制研究的不斷深入,不斷改進(jìn)治療方法,更加合理地聯(lián)合治療方案，給膠質(zhì)瘤患者的治療帶來新的希望。

】

[1]李國亮,王選重,田沁森,葛鵬飛.腦膠質(zhì)瘤綜合治療新進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2017,4（07）:16-20.

[2]鄭云貴,盧曉聞,許烈鵬,李欽喜,涂艷陽,袁軍.腦膠質(zhì)瘤的基因治療研究進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2017,4（07）:68-76.

[3]劉海鵬,黃其林,楊輝,et al.Ommaya囊置入及囊內(nèi)化療治療顱內(nèi)囊性膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用研究[J].臨床神經(jīng)外科雜志,2012,09（05）:257-8.