糖尿病對(duì)耐多藥肺結(jié)核的影響與對(duì)策

金龍 胡衛(wèi)華 盧水華

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病，是耐藥結(jié)核病的一種類型[1]。2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)在《全球結(jié)核病報(bào)告》中估算2016年我國(guó)新發(fā)結(jié)核病患者89.5萬(wàn)例，其中耐多藥和利福平耐藥肺結(jié)核患者5.8萬(wàn)例，我國(guó)仍然是全球結(jié)核病及MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[2]。

糖尿病是一種常見的全球流行性慢性內(nèi)分泌和代謝性疾病，且在全球及我國(guó)發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。2010年統(tǒng)計(jì)得出我國(guó)糖尿病患病率為9.7%[3]，根據(jù)目前的發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2035年中國(guó)糖尿病患者例數(shù)將達(dá)到1.43億[4]。

糖尿病與結(jié)核病關(guān)系密切，糖尿病是結(jié)核病發(fā)生和惡化的重要危險(xiǎn)因素[5]。為了探究糖尿病對(duì)耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)的影響，筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對(duì)MDR-PTB并發(fā)糖尿病的發(fā)病率、臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、呼吸道其他細(xì)菌感染、抗結(jié)核藥物的選擇和應(yīng)用及治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行綜合分析。

一、糖尿病對(duì)MDR-PTB發(fā)病率的影響

隨著糖尿病患病率的增加和MDR-PTB的流行，很多學(xué)者研究了糖尿病對(duì)MDR-PTB發(fā)病情況的影響。Rifat等[6]研究肯定了并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者中MDR-TB發(fā)病率增加，但不能區(qū)分原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。Magee等[7]研究提示，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者中肺結(jié)核原發(fā)耐多藥風(fēng)險(xiǎn)增加，而糖尿病前期并發(fā)肺結(jié)核患者中肺結(jié)核原發(fā)耐多藥風(fēng)險(xiǎn)未增加。Chang等[8]進(jìn)行的前瞻性病例-對(duì)照研究認(rèn)為，糖尿病與肺結(jié)核獲得性耐藥的產(chǎn)生有一定的關(guān)聯(lián)性。Mehta等[9]進(jìn)行的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病使肺結(jié)核患者發(fā)生利福平耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。刁麗麗[10]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病后耐藥率明顯升高，且血糖水平越高耐藥率越高。宋其生等[11]研究認(rèn)為，無論是單因素分析，還是多因素分析，都顯示糖尿病是MDR-PTB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。與上述研究結(jié)論不同的是，Mi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病對(duì)MDR-PTB的發(fā)病沒有影響；段慧萍[13]認(rèn)為并發(fā)糖尿病的肺結(jié)核患者耐藥率并不高于未并發(fā)糖尿病的肺結(jié)核患者，這可能與研究方法、樣本量、研究群體等不同有關(guān)。

雖然在糖尿病是否為MDR-PTB發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素方面存在不同的觀點(diǎn)，但從上述研究資料來看，大部分研究結(jié)果肯定了糖尿病對(duì)MDR-PTB的發(fā)病是有一定影響的，糖尿病提高了MDR-PTB的發(fā)病率[14]。

二、糖尿病對(duì)MDR-PTB臨床特征的影響

Magee等[15]將并發(fā)糖尿病的MDR-PTB患者和單純MDR-PTB患者在開始治療前進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的臨床特點(diǎn)是相似的，均出現(xiàn)肺部空洞和病灶播散，但并發(fā)糖尿病的MDR-PTB患者較單純MDR-PTB患者年齡大、較少有結(jié)核病治療史及肺外播散、痰菌檢查結(jié)果多≥“++”。 Kang等[16]的研究顯示，并發(fā)糖尿病的MDR-PTB患者的平均年齡和體質(zhì)量指數(shù)高于未并發(fā)糖尿病的MDR-PTB患者，但MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者的治療成功率明顯低于單純MDR-PTB患者。此外，罕有作者分析糖尿病并發(fā)MDR-PTB患者的臨床特點(diǎn)或?qū)⑻悄虿〔l(fā)MDR-PTB患者和單純MDR-PTB患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較。但是，并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者在過去24 h更易出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、高熱、乏力等癥狀，在過去1個(gè)月更易出現(xiàn)咳嗽、咳痰、高熱等癥狀[17]。

三、糖尿病對(duì)MDR-PTB影像學(xué)特征的影響

與MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者影像學(xué)特征相關(guān)的文獻(xiàn)資料非常少。沈潔與封士成[18]以58例MDR-PTB并發(fā)糖尿病住院患者為觀察組，同期單純MDR-PTB患者72例為對(duì)照組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者較單純MDR-PTB患者病情重、干酪病灶多、空洞多、排菌及復(fù)治患者多，病變范圍往往累及3個(gè)肺葉及以上，高分辨率CT(HRCT)多表現(xiàn)為斑片狀模糊陰影和多發(fā)性結(jié)節(jié)。從而得出結(jié)論，MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者肺內(nèi)病灶分布廣泛，并發(fā)癥多，胸部HRCT影像顯示病變往往同時(shí)累及數(shù)個(gè)肺葉。

未來還需要更多的研究分析MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者的影像學(xué)特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生早期識(shí)別和排查MDR-PTB并發(fā)糖尿病的意識(shí)和能力。

四、糖尿病對(duì)MDR-PTB患者呼吸道其他細(xì)菌感染的影響

糖尿病患者不僅容易感染結(jié)核分枝桿菌，也容易發(fā)生其他病原菌的感染[19]。孫利華[20]分析了17例MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者住院治療期間的細(xì)菌感染資料，結(jié)果17例患者均有真菌感染，14例伴有革蘭陰性菌生長(zhǎng)，且耐藥率很高。從而得出結(jié)論，MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者其他細(xì)菌感染率要明顯高于單一病種的患者。銀春蓮[21]回顧分析了98例 MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者的臨床資料，分析其痰培養(yǎng)中其他致病菌感染情況，結(jié)果顯示，98例患者中有48例(48.98%)感染真菌；3例(3.06%)感染革蘭陽(yáng)性菌；95例(96.94%)感染革蘭陰性菌；而且耐藥率較高。盛云峰等[22]分析了471例MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者，其中有130例發(fā)生肺部感染，感染率為27.60%；從深部痰液及支氣管灌洗液中共分離出病原菌139株，革蘭陰性菌占52.52%，其肺部感染發(fā)生率及革蘭陰性菌感染率與Dey等[23]及Koul等[24]研究結(jié)果基本相同，且各類病原菌對(duì)多種抗生素耐藥。

由此可以認(rèn)為，MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者易感染其他多種病原菌，導(dǎo)致肺部發(fā)生感染，尤其是革蘭陰性菌感染，且病原菌對(duì)抗生素的耐藥率很高，為整體治療增加了難度。

五、糖尿病對(duì)MDR-PTB抗結(jié)核藥物選擇和應(yīng)用的影響

糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性心腦血管病變、糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經(jīng)病變等[25]。MDR-PTB因?qū)Ξ悷熾潞屠Ｆ竭@2種最有效的一線抗結(jié)核藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥，因此，在治療時(shí)需要選擇4種以上有效抗結(jié)核藥物才能組成化療方案，而且治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。由于治療MDR-PTB應(yīng)用的抗結(jié)核藥物種類多，且絕大部分為二線抗結(jié)核藥物，加之治療時(shí)間長(zhǎng)，劑量多大于對(duì)藥物敏感結(jié)核病的用量，因此，患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的可能性更大[26]。部分抗結(jié)核藥物發(fā)生的不良反應(yīng)可直接或間接誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥，并使其病情加重。

作為MDR-TB治療的核心藥物，氟喹諾酮類藥物可引起糖代謝異常，導(dǎo)致血糖波動(dòng)；使用莫西沙星患者出現(xiàn)高血糖的比率為0.6%，出現(xiàn)低血糖的比率為1.0%；使用左氧氟沙星患者出現(xiàn)高血糖的比率為0.39%，出現(xiàn)低血糖的比率為0.93%；而加使用替沙星對(duì)患者糖代謝的影響則更大，可使患者發(fā)生嚴(yán)重的高血糖、低血糖、糖代謝異常或糖尿病[27]。李艷靜等[28]研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星在糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者體內(nèi)的血藥濃度峰值較單純肺結(jié)核患者明顯升高，提示MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者在應(yīng)用左氧氟沙星治療時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

注射類抗結(jié)核藥物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)的主要藥物不良反應(yīng)是腎毒性，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、血尿素氮或肌酐升高。故MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病時(shí)應(yīng)慎用。

此外，吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對(duì)尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥；乙胺丁醇可引起視神經(jīng)炎；利奈唑胺除可引起視神經(jīng)損傷和末梢神經(jīng)炎外，尚有資料顯示其有可能提高某些降糖藥物所致的低血糖發(fā)生率[29]。這些藥物不良反應(yīng)可誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥或使原有并發(fā)癥進(jìn)一步加重，從而影響抗結(jié)核藥物的應(yīng)用。

由此可見，MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者，尤其是患者出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥時(shí)，較難選擇合適的抗結(jié)核藥物組成有效的化療方案，即便選取上述幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用，為避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)，要根據(jù)患者的實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整藥物劑量；并且，在應(yīng)用過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)時(shí)，往往會(huì)更換藥物或停藥，甚至中斷治療而影響療效。

六、糖尿病對(duì)MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的影響

MDR-PTB的治療轉(zhuǎn)歸包括治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評(píng)價(jià)、治療成功[27]。痰菌陰轉(zhuǎn)是判斷療效的重要指標(biāo)。Kang等[16]研究顯示，并發(fā)糖尿病的MDR-TB患者治療成功率為36.0%，明顯低于單純MDR-TB患者的47.2%，患者的平均存活時(shí)間也低于單純MDR-TB患者，在接受MDR-TB治療并隨訪8～11年的患者中，發(fā)現(xiàn)糖尿病獨(dú)立地與治療失敗和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；Chung-Delgado等[30]指出，糖尿病增加了MDR-TB患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；Salindri等[31]的研究顯示，糖尿病可降低MDR-TB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率。可見，糖尿病對(duì)MDR-PTB的治療轉(zhuǎn)歸有著明顯的不利影響。

七、糖尿病對(duì)MDR-PTB產(chǎn)生不利影響的可能機(jī)制

關(guān)于糖尿病對(duì)MDR-PTB產(chǎn)生不利影響的機(jī)制尚沒有明確的闡述，筆者結(jié)合現(xiàn)有的文獻(xiàn)歸納認(rèn)為高血糖水平是糖尿病影響MDR-PTB的根本因素。這是因?yàn)椋?1)血糖水平較高者體內(nèi)葡萄糖、甘油三脂、膽固醇等水平異常升高，為結(jié)核分枝桿菌包括耐藥菌提供了良好的生存及繁殖環(huán)境，加速了結(jié)核分枝桿菌的繁殖和變異，大大增加了耐藥菌出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)；(2)持續(xù)高血糖狀態(tài)可使外周血淋巴細(xì)胞的免疫活性降低，同時(shí)還可抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸，導(dǎo)致機(jī)體清除結(jié)核分枝桿菌不完全，容易造成結(jié)核分枝桿菌的突變和耐藥性增強(qiáng)；(3)結(jié)核病控制不佳及使用部分抗結(jié)核藥物可導(dǎo)致血糖升高，而血糖升高又促使耐藥結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)繁殖及患者免疫功能進(jìn)一步下降，形成糖尿病與MDR-PTB相互影響的惡性循環(huán)[32-34]。由此可見，在MDR-PTB并發(fā)糖尿病患者的整個(gè)治療過程中，對(duì)血糖的良好控制和抗結(jié)核藥物的選擇都是極其重要的。

綜上所述，糖尿病對(duì)MDR-PTB的發(fā)病率、臨床特征、影像特點(diǎn)、呼吸道其他細(xì)菌感染、抗結(jié)核藥物的選擇和應(yīng)用，以及治療轉(zhuǎn)歸均產(chǎn)生不利的影響。因此，在糖尿病患病率和MDR-PTB流行增加的背景下，我們應(yīng)關(guān)注MDR-PTB并發(fā)糖尿病這一特殊疾病，了解該類患者的臨床特征，盡早有效地控制血糖，合理選擇有效的抗結(jié)核藥物，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，同時(shí)及時(shí)治療糖尿病并發(fā)癥。只有如此，才能提高M(jìn)DR-PTB并發(fā)糖尿病患者的治療成功率，從而控制傳染源，減少耐藥菌的傳播。