三種抗結核藥物血藥濃度調控成功率的比較分析

周俊 呂小會 鄭修齊 熊朝剛 趙嫄 黨麗云

治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)的意義在于實時監(jiān)測給藥后治療藥物在外周血中或其他局部組織液及體液中的濃度，以判斷藥物的體內暴露水平是否達到有效治療濃度范圍、服藥劑量或給藥方式等是否合適，并可根據需要對給藥方案做出適當調整。TDM對于不良反應較重且需長期足量用藥的抗結核藥物治療的意義更是如此，且有助于從藥代動力學和藥效學方面促進結核化療的最優(yōu)化[1]。臨床常用的一線抗結核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)和吡嗪酰胺(PZA)等均需要較長時程的服用?；颊叩膫€體間藥代動力學差異可導致INH等藥物在常規(guī)用量時，體內最低濃度和最高濃度相差數十倍[2-3]。由藥代動力學的個體間差異引起的低藥物濃度是誘導結核分枝桿菌(MTB)耐藥性的主要原因[2, 4]。而藥物濃度過高時，又容易因高劑量和長期應用而引起肝、腎和神經等多方面的藥物不良反應[5-7]。因此，臨床上為這些藥物制定了兼顧有效性和安全性的治療濃度范圍。同時也有必要對這類抗結核藥物在臨床使用中進行TDM監(jiān)測，以便為患者制定個體化最佳用藥劑量。

筆者所在醫(yī)院藥物濃度監(jiān)測系統(tǒng)對常用抗結核藥物如RFP、INH、PZA、乙胺丁醇、利奈唑胺等，都具備成熟而穩(wěn)定的基于高效液相色譜法(HPLC)和超高效液相串聯質譜法(LC-MS/MS)的分離分析方法[8-9]。根據長期的TDM實踐來看，許多藥物品種在常規(guī)使用劑量時，會有相當比例的患者血藥濃度不在臨床治療濃度范圍內。同時，給予劑量調整后，也有相當一部分患者的血藥濃度仍不能達到治療濃度范圍。因此，對于個別藥物品種需要實施再次或多次的TDM，并在對患者、藥物及血藥濃度多方面情況進行綜合考慮后，制定更具體和細化的劑量調整方案。筆者統(tǒng)計了西安市胸科醫(yī)院1年內抗結核藥物INH、RFP和PZA血藥濃度的非治療濃度范圍值及劑量調整后的血藥濃度，并將這3種藥物的血藥濃度調控成功率進行了比較分析。

資料和方法

1.資料收集：利用西安市胸科醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，收集2016年11月至2017年11月期間，根據臨床治療的需要，進行劑量調整及有實施前后2次及以上血漿藥物濃度監(jiān)測資料的初治確診肺結核患者作為研究對象，共132例。其中，INH、RFP和PZA等3種一線抗結核藥物實施2次及以上TDM監(jiān)測患者數及劑量調整患者數為：INH組符合兩種情況的患者數分別為50例和19例；RFP組分別為47例和9例；PZA組分別為35例和11例。本研究即分析比較INH、RFP和PZA等3種常用抗結核藥物血藥濃度的調整情況及調控成功率。

2.方法：每種口服藥物均為在口服后2 h的時間點上抽取靜脈血2 ml，抗凝和離心后取上層血漿并立即做蛋白質沉淀處理，然后即進行血藥濃度檢測。首次檢測時服藥劑量為：INH片300 mg/d，RFP膠囊8～10 mg·kg-1·d-1，PZA片1500 mg/d，均為每日1次頓服。調整后劑量為根據TDM監(jiān)測結果而具體設定。INH、RFP、PZA等藥物的首選口服劑量參考“Globaltuberculosisreport2016”[10]選定。所有抗結核藥物的TDM均在實施藥物治療的早期即開始進行，前后2次檢測相隔時間一般為1～2 周。INH、RFP和PZA的治療峰濃度范圍分別是3～6 μg/ml、8～24 μg/ml和20～60 μg/ml，當監(jiān)測到血藥峰濃度值低于治療峰濃度范圍下限時，預示殺菌效力較差；而高于治療峰濃度上限值時，則預示藥物不良反應較大[9, 11]。因此，血藥峰濃度超出治療峰濃度范圍是提示給藥劑量需要調控的直接指標。血藥濃度調控成功的標志是調整給藥劑量后再行血藥濃度監(jiān)測，測定結果顯示血藥峰濃度已在所服用藥物的治療峰濃度范圍內。血藥濃度調整率和血藥濃度調控成功率的計算公式：血藥濃度調整率=調整給藥劑量的例數/實施2次及以上血藥濃度測定的例數；血藥濃度調控成功率=血藥濃度調控成功例數/實施給藥劑量調整的例數。

結 果

1.基本情況：INH組調整劑量者19例，其中女9例，男10例，平均年齡(33.6±15.4)歲；RFP組調整劑量者9例，其中女4例，男5例，平均年齡(30.8±14.6)歲；PZA組調整劑量者11例，其中女3例，男8例，平均年齡(34.2±12.3)歲。三組間性別構成和年齡差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.24，P=0.586；F=0.16，P=0.850)。INH、RFP和PZA組血藥濃度調整率分別為38.0%(19/50)、19.1%(9/47)和31.4%(11/35)。

2.INH血藥濃度調整情況：調整劑量前INH組血藥濃度為2.37(1.49，6.82) μg/ml，濃度范圍為0.60～16.86 μg/ml。調整劑量后，血藥濃度為4.30(2.21，6.64)，濃度范圍為0.87～10.50 μg/ml。INH的治療濃度范圍為3～6 μg/ml，血藥濃度調控成功率為31.6%(6/19)。

3.RFP血藥濃度調整情況：調整劑量前RFP組平均血藥濃度為(5.24±0.98) μg/ml，濃度范圍為3.63～6.55 μg/ml。調整劑量后平均血藥濃度為(11.56±3.95) μg/ml，濃度范圍為6.89～17.71 μg/ml。RFP的治療濃度范圍為8～24 μg/ml，其血藥濃度調控成功率為7/9。

4.PZA血藥濃度調整情況：調整劑量前PZA組平均血藥濃度為(13.64±4.92) μg/ml，濃度范圍為4.87～18.76 μg/ml。調整劑量后平均血藥濃度為(33.54±8.87) μg/ml，濃度范圍為19.64～45.66 μg/ml。PZA的治療濃度范圍為20～60 μg/ml，其血藥濃度調控成功率為81.8%(9/11)。

5.各藥物血藥濃度調控成功率的比較：INH、RFP和PZA的血藥濃度調控成功率差異有統(tǒng)計學意義(Fisher精確概率法，P=0.013)，INH組血藥濃度調控成功率明顯低于PZA組和RFP組。

討 論

藥物的藥理作用和治療效應與體內(包括血液)的藥物濃度密切相關。人體對藥物處置中的每一環(huán)節(jié)均會影響體內治療藥物的濃度及藥物對人體的作用。人體處置藥物的功能狀態(tài)受自身遺傳因素及環(huán)境因素的影響。每個人的遺傳背景不盡相同，體內外環(huán)境也存在著差異和變化，導致幾乎任何一個具體的化學藥物，在不同個體之間均表現出不同程度的代謝水平及血藥濃度上的差異。因此，對于許多治療指數低、不良反應大的藥物，需進行TDM，以便及時反映并調控針對患者個體的實際藥物濃度和給藥劑量，為藥物的個體化合理應用提供重要指導依據[1]。

結核分枝桿菌具有生長緩慢且廣泛存在休眠菌潛伏感染的特點，一旦進入生長繁殖期即造成具有明顯癥狀和可傳播性的活動性感染。因此，在結核病的治療過程中應使抗結核藥物在體內長期保持有效濃度，做到規(guī)律、適量和全程用藥，避免低劑量誘導耐藥的發(fā)生，這是化療成功的關鍵[12]。從結核病臨床治療的有效性、安全性及防范低劑量耐藥情況的發(fā)生出發(fā)，臨床上為一線抗結核藥物制定了兼顧有效性和安全性的治療濃度范圍(治療窗)，其中INH治療峰濃度范圍為3～6 μg/ml，RFP為8～24 μg/ml，PZA為20～60 μg/ml。

本次研究收集的50例進行2次及以上INH的TDM監(jiān)測的病例中，有19例因首次監(jiān)測的血藥濃度不在治療濃度范圍內而進行了INH給藥劑量的調整，調整率為38.0%，較RFP和PZA的調整率高。同時，INH的血藥濃度調控成功率又較RFP和PZA低。這說明INH與RFP和PZA相比較，其血藥濃度的變異程度較大，因此其劑量調整的可控性較差。這與筆者前期的研究所得結論相符，即INH與RFP和PZA相比，其血藥濃度的個體間變化差異較大[13]。造成INH劑量應用的準確性和血藥濃度的可控性較差的原因如下：(1)可能與人體的INH代謝基因的表達和酶的活性較復雜、個體間變異更明顯、更容易受到各種內外環(huán)境因素的影響相關[14-16]；(2)同時從藥物本身的性質方面考慮，INH的治療窗又相對較窄，也可能是導致其劑量調整較難掌控的原因之一。

藥物代謝特征的個體間差異和藥物的作用性質、臨床治療濃度范圍等共同影響體內血藥濃度的可變性及其調控的成功率，進而決定了藥物治療的最終效果[1, 17]。藥物本身對肝、腎等器官及藥物代謝酶有調節(jié)作用，同時藥物的體內處置過程又易受聯合用藥時藥物間相互作用等多方面因素影響，如一線抗結核藥物INH和RFP等，較難準確把握其調整的目標劑量[18-19]。

如上所述，抗結核藥物RFP和PZA的血藥濃度調控成功率與INH相比雖較高，但仍分別有2/9(RFP)和2/11(PZA)的比例失敗，這提示基于TDM制定給藥劑量方案還不能夠完全實現一步到位，針對具體患者和藥物品種還有進一步加強TDM觀察和劑量調整的必要性。同時，還應盡可能改善每次服藥時內外環(huán)境因素的均衡性和可控性，以增加血藥濃度調整的可操作性和TDM的有效性，促進實時的個體化合理用藥。