兒童結(jié)核病診療的現(xiàn)狀與難點

孫琳 申阿東

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis， MTB)引起的一種慢性傳染病，也是導(dǎo)致死亡例數(shù)最多的傳染病[1]。MTB僅在1882年才由德國科學(xué)家羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)，而有效的抗結(jié)核藥物至20世紀(jì)50年代才問世?？梢姡祟惻c結(jié)核病進(jìn)行了一段艱難而漫長的斗爭，而且，時至今日人類對結(jié)核病的防控仍面臨著諸多困難。尤其對于兒童，其自身特點使之成為結(jié)核病的高危人群。結(jié)核病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害兒童健康的重大疾病之一。各國及世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)將控制兒童結(jié)核病作為傳染病的防控重點，并提出“爭取實現(xiàn)兒童結(jié)核病零死亡”、“全世界范圍終止結(jié)核病”的全球發(fā)展戰(zhàn)略[2-3]。因此，維護(hù)結(jié)核病患兒的健康、提高其生存率和生存質(zhì)量已刻不容緩。

兒童結(jié)核病的負(fù)擔(dān)與現(xiàn)狀

一、全球及我國兒童結(jié)核病流行狀況

兒童作為MTB感染的高危人群，感染MTB后容易進(jìn)展為嚴(yán)重的活動性結(jié)核病，甚至危及生命。而且很多成人結(jié)核病也是源于兒童時期的MTB感染。2014年，Graham和Donald[4]，以及Graham等[5]的研究均指出：隨著細(xì)菌共價疫苗的推廣，以往引起兒童死亡的常見病因如鏈球菌肺炎和腦膜炎將逐漸減少，而由MTB引起的結(jié)核病將可能成為導(dǎo)致兒童死亡的主要原因，兒童結(jié)核病將成為影響兒童生存質(zhì)量的重要因素。

然而，兒童結(jié)核病的疾病負(fù)擔(dān)直到近幾年才逐漸引起重視。2012年，WHO在全球結(jié)核病報告中首次系統(tǒng)地評估了兒童結(jié)核病的負(fù)擔(dān)[6]。隨著研究的逐漸增多，兒童結(jié)核病的流行現(xiàn)狀及特點才逐漸明確。首先，全球兒童結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)重、發(fā)病率高。2017年WHO最新的全球結(jié)核病報告顯示，全球新發(fā)兒童結(jié)核病患者104萬例，兒童占全球新發(fā)結(jié)核病患者的6.9%[1]。其次，兒童結(jié)核病發(fā)病率呈現(xiàn)地區(qū)分布的不均衡性。2014 年Lancet報道的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病患兒高發(fā)地區(qū)主要集中在東南亞、非洲和西太平洋地區(qū)，分別占全球兒童患者的40%、28%和18%[7]。再次，全球兒童結(jié)核病報告例數(shù)呈逐年上升趨勢。2015年WHO的全球結(jié)核病報告對1995—2014年20年來的兒童結(jié)核病的上報例數(shù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)核病報告例數(shù)急劇增加，例如：2014年新發(fā)和復(fù)發(fā)結(jié)核病患兒35.9萬例，較2013年增加30%；此外，在痰涂片陰性的結(jié)核病中，兒童涂陰結(jié)核病及肺外結(jié)核的報告例數(shù)也明顯增加[8]。

需要指出的是，明確全球兒童結(jié)核病的疾病負(fù)擔(dān)，需要得益于兒童結(jié)核病報告系統(tǒng)的完整性、系統(tǒng)性和規(guī)范化。自1995年以來，兒童結(jié)核病的上報系統(tǒng)發(fā)生了2個主要變化，包括：(1)基于年齡分層的數(shù)據(jù)報告：截止到2014年幾乎所有的國家都開始按年齡分層進(jìn)行數(shù)據(jù)上報；1995—2004年的上報要求為0～14歲年齡組，而2005年至今則要求年齡組進(jìn)一步細(xì)分為0～4歲和5～14歲。(2)2013年以前，兒童患者登記內(nèi)容包括痰涂片陽性、陰性、未做和所有新發(fā)肺外結(jié)核；2013年后改為新發(fā)和復(fù)發(fā)患者的報告。該變化對于兒童結(jié)核病的管理、年齡較小患兒的治療、流行和傳播監(jiān)測、抗結(jié)核藥物研發(fā)等均有非常重要的價值。

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，0～14歲兒童MTB感染率為9%，而活動性肺結(jié)核患者約為26.6萬例[9]。自1979—2000年期間的四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test, TST)硬結(jié)的平均直徑≥6 mm為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)，我國兒童結(jié)核感染率分別為8.8%、9.6%、7.5%、9.0%[10]。由此可見，20余年間我國兒童結(jié)核病感染率并沒有明顯下降[10]。而且統(tǒng)計數(shù)據(jù)中缺乏肺外結(jié)核的數(shù)據(jù)，不能真實反映兒童結(jié)核病的疫情狀況，低估了兒童結(jié)核病的患病率[11]。此外，我國2010年第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查和2007—2008全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查并未納入兒童患者；因此，當(dāng)前我國兒童結(jié)核病的流行和耐藥狀況尚不明確。

二、全球及我國兒童結(jié)核病的耐藥形勢

由于兒童結(jié)核病患者的樣本中細(xì)菌載量低，往往難以獲得細(xì)菌的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果，難以獲得兒童耐藥結(jié)核病的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。2017年WHO根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)估算，全球每年新發(fā)耐多藥或者單耐利福平患者60萬例，其中49萬例為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者[1]。盡管15歲以下兒童約占全球總?cè)丝诘?5%，在低收入國家則高達(dá)40%左右[12]，然而目前對于兒童耐藥和MDR-TB的發(fā)病例數(shù)仍不明確。Jenkins 等[7]通過對全球兒童MDR-TB風(fēng)險等級進(jìn)行分析后估算，2010年全球新發(fā)結(jié)核病患兒約100萬例，其中約3.2萬例為MDR-TB患者；高發(fā)地區(qū)分別為東南亞、西太平洋和非洲，其中東南亞MDR-TB患兒約占25%以上。

我國缺乏兒童結(jié)核病流行及耐藥的確切數(shù)據(jù)，兒童結(jié)核病耐藥研究數(shù)據(jù)較少，但兒童結(jié)核病多由成人傳播而來，因此推測其耐藥性不容樂觀。Jiao等[13]在2003—2012年期間，收集全國25個省、市、自治區(qū)18歲以下人群的MTB菌株進(jìn)行耐藥情況分析， 結(jié)果顯示，MTB臨床分離株的總耐藥率和耐多藥率分別為55%和22%；除異煙肼耐藥率低于成人外，兒童結(jié)核病患者的總耐藥率，以及初治患者和復(fù)治患者的總耐藥率、耐多藥率及對抗結(jié)核藥物(利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星、卡那霉素)的耐藥率均與成人相似；兒童組初治患者的總耐藥率為46.8%(36/77)，復(fù)治患者的總耐藥率為82.6%(19/23)，提示我國兒童耐藥結(jié)核病的疫情十分嚴(yán)重。

兒童結(jié)核病診療的難點

一、兒童結(jié)核病診斷方面的難點

由于兒童活動性結(jié)核病的臨床癥狀及影像學(xué)特征不典型，難以單純依靠臨床表型進(jìn)行診斷。而傳統(tǒng)實驗室方法(抗酸染色和MTB培養(yǎng))在兒童結(jié)核病診斷中存在很大的局限性，常常造成疾病的漏診和誤診，嚴(yán)重阻礙了臨床醫(yī)師進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的診斷和治療。例如，兒童咳痰反射弱，且肺外結(jié)核的比例高，難以獲得合格的病原學(xué)檢測標(biāo)本；加上標(biāo)本的細(xì)菌載量低，導(dǎo)致細(xì)菌培養(yǎng)和痰涂片抗酸染色方法陽性率低。免疫學(xué)方法如TST和γ干擾素釋放試驗(IGRA)無法區(qū)分潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)還是活動性結(jié)核病。分子生物學(xué)方法如利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)(GeneXpert MTB/RIF)等由于其敏感度較高而被WHO推薦用于兒童結(jié)核病的診斷，但目前仍未在全球范圍內(nèi)普及應(yīng)用。Yin等[14]評價了該方法在結(jié)核病患兒支氣管肺泡灌洗液中的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其敏感度可達(dá)53%，遠(yuǎn)高于抗酸染色和MTB培養(yǎng)(分別為8.4%和28.9%)?？梢?，此方法提高了傳統(tǒng)病原學(xué)診斷方法的檢出率，同時可檢測利福平耐藥，有助于早期檢出MDR-TB患者，具有更好的臨床應(yīng)用價值。 但在兒童不同類型肺外結(jié)核和并發(fā)HIV感染患者的診斷價值方面，其研究數(shù)據(jù)仍然較少。

有學(xué)者通過綜合2010年成人結(jié)核病發(fā)病情況，以及影響兒童結(jié)核病發(fā)病的各種因素(年齡、卡介苗接種、HIV感染等)建立數(shù)學(xué)模型，評估兒童結(jié)核病發(fā)病情況及發(fā)現(xiàn)率，結(jié)果顯示：在15個按年齡進(jìn)行結(jié)核病患者上報的國家中，兒童結(jié)核病患兒的發(fā)現(xiàn)率僅為35%，年齡越小，發(fā)現(xiàn)率越低[15]。目前，絕大多數(shù)國家估算結(jié)核病發(fā)病率的方法依靠患者報告系統(tǒng)，而實際患者和登記注冊患者之間存在巨大缺口。據(jù)估算，2015年全球報告新發(fā)患者1040萬例，實際報告發(fā)病例數(shù)僅為610萬例，兩者間相差大概約430萬例，反映出很多國家和地區(qū)存在結(jié)核病的漏報和漏診[16]。未經(jīng)治療的活動性肺結(jié)核患者平均每年可以傳染10～15人，而兒童作為家庭密切接觸的高危人群，因免疫力較差，被傳染的風(fēng)險更高。因此，當(dāng)前兒童結(jié)核病的低檢出率給結(jié)核病防控帶來了極大的困難。

二、兒童結(jié)核病治療方面的難點

首先，對LTBI高危兒童進(jìn)行預(yù)防性治療，是減少MTB感染、降低感染后發(fā)展為活動性結(jié)核病、有效降低疾病負(fù)擔(dān)及死亡率的重要環(huán)節(jié)。然而，目前我國仍缺乏LTBI預(yù)防性干預(yù)治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案，更加不要說推廣普及了。全球范圍內(nèi)LTBI預(yù)防性治療的覆蓋率也很低。2015年，WHO出臺的關(guān)于兒童LTBI管理及預(yù)防性治療的相關(guān)指南中指出， LTBI高危兒童指征為：具有病原學(xué)確診肺結(jié)核患者密切接觸史的5歲以下兒童、并發(fā)HIV感染兒童、具有臨床高危因素[如接受腫瘤壞死因子(TNF)治療、準(zhǔn)備進(jìn)行移植、或使用免疫抑制劑等]的兒童[17]。2016年WHO根據(jù)88個國家的數(shù)據(jù)估算，與病原學(xué)確診的活動性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童約為120萬例，其中僅有8.7萬例(7.1%)接受了預(yù)防性治療[16]。而關(guān)于其他高危兒童預(yù)防性治療的數(shù)據(jù)尚不明確。

其次，即使確診的結(jié)核病患者也并未全部接受正規(guī)治療。全球結(jié)核病患者中僅59%的患者接受了正規(guī)的抗結(jié)核藥物治療，而在49萬例MDR-TB和10萬例利福平耐藥患者中，只有20%接受治療；另外，僅有55%的確診患者同時進(jìn)行了HIV感染篩查，其中78%的HIV與MTB雙重感染者接受了抗病毒治療[16]。對于兒童來說，治療的依從性差及藥物不良反應(yīng)是影響規(guī)范全程治療的重要因素。導(dǎo)致依從性差的原因包括療程長、藥物不良反應(yīng)、需定期隨訪、缺乏適合兒童的藥物劑型、文化背景、醫(yī)療資源和藥物不易獲得、家庭收入低等。

另外，不良反應(yīng)也是影響治療的重要因素。兒童不良反應(yīng)的發(fā)生率低于成人，通常情況下任何二線抗結(jié)核藥物都可用于兒童，且具有較好的耐受性，但個別兒童也會存在不同的不良反應(yīng)。常見的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)為抗結(jié)核藥物致肝毒性、皮疹、胃腸功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中抗結(jié)核藥物致肝毒性最為嚴(yán)重[18]，常導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療中斷，甚至治療失敗[19]。

兒童結(jié)核病診療需要重點關(guān)注的問題

一、提高兒童結(jié)核病診斷水平

1. 加強LTBI高危人群的篩查：有文獻(xiàn)顯示，與結(jié)核病患者機會性接觸15～20 min即可導(dǎo)致結(jié)核感染和發(fā)病的可能[20]。因此，WHO在《中低收入國家傳染性結(jié)核病接觸人群的篩查建議》[21]中強烈推薦對年齡<5歲、具有密切接觸史的兒童進(jìn)行LTBI篩查，并評估是否存在活動性結(jié)核病。明確了LTBI和活動性結(jié)核病發(fā)病高危人群，及早給予預(yù)防性治療，可有效降低發(fā)病風(fēng)險、減少發(fā)病的患者數(shù)量。

2.重視兒童結(jié)核病病史采集和臨床癥狀體征的檢查：兒童結(jié)核病診斷的3個重要環(huán)節(jié)包括病史和臨床癥狀體征、影像學(xué)檢查，以及實驗室檢查尤其是病原學(xué)檢測結(jié)果。由于兒童結(jié)核病臨床癥狀和體征不典型，作為診斷的首個環(huán)節(jié)——結(jié)核病密切接觸史的問詢更加重要。兒童結(jié)核病胸腔和外周淋巴結(jié)腫大比較常見，患兒多由于小氣道受壓或阻塞而表現(xiàn)為咳嗽、喘息、呼吸困難。此外，由于兒童肺外結(jié)核患者的比例高，臨床應(yīng)重點監(jiān)測發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量降低等全身癥狀及局部癥狀體征(如淋巴結(jié)腫大等)[21]。

3. 加強新型診斷方法在兒童結(jié)核病中的系統(tǒng)評估：開展新技術(shù)新方法的研發(fā)及評估，是提高兒童結(jié)核病實驗室診斷水平的需要。 GeneXpert MTB/RIF技術(shù)作為新型全自動半巢式PCR擴增技術(shù)，已被WHO推薦用于成人及兒童結(jié)核病的診斷及診斷流程，但該實驗室診斷流程是否適合我國兒童結(jié)核病的診斷仍需要做進(jìn)一步評價[23]。此外，環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)(TB-LAMP)[24]、分子線性探針技術(shù)(LPAs)[25]和分子探針技術(shù)(SL-LPA)[26]也開始應(yīng)用于肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病患者的診斷，但目前尚缺乏其在兒童結(jié)核病診斷中的大樣本評價研究。

兒童由于其發(fā)育的階段特殊性，其針對病原體的應(yīng)答與成人不同，也就意味著兒童有其特有的生物標(biāo)記。因此，篩選兒童結(jié)核病特異性的診斷標(biāo)識物成為近年來關(guān)注的熱點。2014年美國的國立衛(wèi)生研究院(NIH)召集專家起草了一項關(guān)于發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用兒童結(jié)核病新型診斷標(biāo)記物的藍(lán)圖[27]，提出兒童結(jié)核病理想的生物標(biāo)志物應(yīng)符合待測樣本易獲取、準(zhǔn)確性高、可區(qū)分LTBI和活動性結(jié)核病、實驗平臺兼容性好等特點，以期推動兒童的新型診斷方法的研發(fā)。此外，隨著高通量檢測技術(shù)的發(fā)展和交叉學(xué)科的融合，一系列結(jié)核病早期診斷的新技術(shù)也逐漸被研發(fā)出來，如MTB全蛋白質(zhì)組抗原芯片[28]、基于納米顆粒富集MTB特異多肽的質(zhì)譜分析技術(shù)[29]等，但其在兒童結(jié)核病中的應(yīng)用價值需要做進(jìn)一步評估。

二、推動兒童LTBI與結(jié)核病的治療

1. 加強兒童LTBI預(yù)防性治療管理：目前兒童LTBI的治療方案包括：(1)口服異煙肼6個月或9個月；(2)口服利福平3～4個月；(3)口服異煙肼+利福平3～4個月；(4)直接督導(dǎo)下每周口服異煙肼+利福噴丁治療3個月[16]。方案的選擇一般遵循以下原則：傳染源患者的藥敏試驗結(jié)果、患兒基礎(chǔ)性疾病情況、藥物相互作用。此外，藥物的成本效益和依從性也是需要考慮的因素。例如，異煙肼9個月方案治療效果雖稍優(yōu)于6個月治療方案，但異煙肼6個月治療方案的成本效益高且患兒的依從性和療程完成情況更好，因此臨床醫(yī)師更傾向于選擇6個月的治療方案[22]?？傊?，接受預(yù)防性治療的兒童均應(yīng)在嚴(yán)格的督導(dǎo)下完成療程。在治療過程中需要對患兒密切隨訪，定期進(jìn)行臨床評估，以除外發(fā)展為活動性結(jié)核病的可能。同時定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在每次返回醫(yī)療機構(gòu)隨訪時，醫(yī)生均應(yīng)就可能存在的藥物不良反應(yīng)、治療療程、服藥依從性等問題對家長進(jìn)行教育和輔導(dǎo)，以有效確保治療的順利完成。

2. 抗結(jié)核新型藥物的研發(fā)：MDR-TB的流行、抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以及較長的治療周期是影響結(jié)核病治療效果的重要因素。研發(fā)適合兒童的抗結(jié)核藥物對于提高治療的依從性和完成率，防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生非常重要。2017年WHO和聯(lián)合國兒童基金會[30]推薦將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺復(fù)方合劑用于治療兒童結(jié)核病，并指出該制劑為水分散片，口味好，易于被兒童接受，簡化了治療方案，應(yīng)在全球推廣應(yīng)用。隨著MDR-TB的流行，治療兒童MDR-TB的新藥目前也在研發(fā)和推廣中。如德拉馬尼被推薦用于6～17歲兒童和青少年的MDR-TB治療[31]。此外，老藥新用的抗結(jié)核藥物(如環(huán)絲氨酸、氯法齊明等)，以及抗感染藥物(如氟喹諾酮類藥物)等也逐漸用于MDR-TB的治療。盡管如此，兒童結(jié)核病的治療仍然不容樂觀，優(yōu)化治療方案、縮短治療療程、降低藥物不良反應(yīng)等均是當(dāng)前急需解決的重要問題。

結(jié) 語

隨著全球?qū)和Y(jié)核病的逐漸重視，兒童結(jié)核病的診斷和治療均有了很大的提升，我國對兒童結(jié)核病的防控也取得了一定的成績。但距離完全消滅結(jié)核病、實現(xiàn)兒童結(jié)核病零死亡的目標(biāo)仍有很長的路要走。2018年WHO發(fā)布世界防治結(jié)核病日的主題——發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力 終結(jié)結(jié)核病，其重點是從國家領(lǐng)導(dǎo)到各級、各部門領(lǐng)導(dǎo)，都可以為終止結(jié)核病發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力；甚至還包括結(jié)核病患者、醫(yī)療工作者等，所有人都可以在自身所處的范圍內(nèi)成為努力終止結(jié)核病的領(lǐng)袖。