三陰性乳腺癌的影像學(xué)診斷研究進(jìn)展

周 航 ，周顯禮

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院，住院處腹部超聲科，黑龍江 哈爾濱 150086

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）具有獨特的生物學(xué)行為及病理特點，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均呈陰性表達(dá)。該亞型占乳腺癌的7%～15%［1-2］。因缺乏治療靶點，與其他亞型乳腺癌相比，其療效和預(yù)后較差。本文主要對TNBC影像學(xué)表現(xiàn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

TNBC好發(fā)于年輕女性，伴BRCA基因突變［3］。由于TNBC的腫塊常較大，臨床醫(yī)師往往可觸摸到腫塊［4］。約90%的TNBC癌細(xì)胞分化較差，細(xì)胞增生活躍。在顯微鏡下，其內(nèi)部中心多見壞死區(qū)域，邊緣呈推擠樣生長并伴有一定程度的淋巴細(xì)胞浸潤［5-7］。由于TNBC的生物學(xué)行為具有較高的侵襲性，預(yù)后往往不佳。對于實行保乳手術(shù)及放療的乳腺癌患者，Luminal A型的預(yù)后最好，10年原位復(fù)發(fā)率為8%，而TNBC的10年原位復(fù)發(fā)率為14%［5］。一項基于中國乳腺癌人群的研究顯示［8］，經(jīng)過平均92個月的隨訪，TNBC的5年無病生存率（72.05%vs86.62%，P=0.003）及總生存率（88.51%vs95.46%，P=0.031）均顯著低于非TNBC。

對于TNBC是否更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚存在爭議。Lee等［9］研究了361例T1/T2期乳腺癌患者的臨床病理表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)淋巴或血管侵潤（P＜0.001）、TNBC（P=0.04）及可觸及的腫塊（P=0.03）是與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨立風(fēng)險因素。而Crabb等［10］認(rèn)為，相比于其他亞型的乳腺癌，TNBC發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。因此，也有學(xué)者認(rèn)為TNBC的主要轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移，而非淋巴道轉(zhuǎn)移［11］。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，TNB易發(fā)生肺和腦部轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移率最低［12］。Choi等［19］對比研究了41例TNBC腫塊與189例ER（+）/PR（+）/HER-2（-）腫塊的特征，認(rèn)為TNBC多有明顯清楚的邊界，呈類圓形及極低回聲表現(xiàn)。Ko等［20］通過分析245例不同分子亞型乳腺癌的超聲特點，也得出了相似的結(jié)論。此外，Ko等［20］還發(fā)現(xiàn)，TNBC腫塊較少伴有鈣化和后方回聲衰減。張毅等［21］應(yīng)用多因素非條件logistic回歸分析，篩選出腫瘤長短徑比＜1.0、混合回聲、無微鈣化、邊緣無毛刺征及周邊無高回聲暈可作為超聲診斷TNBC的獨立預(yù)測指標(biāo)。然而，有學(xué)者經(jīng)過研究腫塊型TNBC（120例）發(fā)現(xiàn)，其超聲圖像往往表現(xiàn)為不規(guī)則形態(tài)（65%）及邊界不清（87%）的腫塊。值得注意的是，在諸多超聲征象中，部分學(xué)者認(rèn)為腫塊后方回聲增強出現(xiàn)即高度提示TNBC［18，22］。腫瘤間質(zhì)的膠原纖維成分增多，排列紊亂，易造成聲能吸收增多，此類腫塊的后方回聲常常衰減。楊潔等［18］研究33例（35個病灶）TNBC患者與82例（86個病灶）非TNBC患者的術(shù)前超聲表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)約48%的TNBC腫塊表現(xiàn)為腫塊后方回聲增強，所占比例顯著高于非TNBC腫塊（10%）。在TNBC病例中，包括12例浸潤性導(dǎo)管癌及1例髓樣癌。浸潤性導(dǎo)管癌病理學(xué)檢查時在光鏡下均呈現(xiàn)不同程度的腫塊內(nèi)部壞死，淋巴細(xì)胞浸潤。因此，該作者認(rèn)為，腫塊內(nèi)部壞死、淋巴細(xì)胞浸潤、硬化性間質(zhì)及存在液性物質(zhì)是導(dǎo)致腫塊后方回聲增強的主要原因。此外，彩色多普勒超聲可定性、定量地診斷乳腺癌的血流情況。但有研究顯示［18，23］，腫瘤內(nèi)部血管分布情況、血流速度及血流阻力指數(shù)在鑒別TNBC與非TNBC腫塊中的應(yīng)用價值較低。

聲彈性成像（Sono-elastography，SE）逐漸成為超聲診斷技術(shù)的研究熱點。其主要原理為通過對感興趣區(qū)（region of interest，ROI）施加人為外力或聲脈沖輻射力（acoustic radiation force impulse，ARFI），對組織壓縮或位移變化前后的回波進(jìn)行信號處理，將受壓或位移前后組織回聲信號移動幅度的改變轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像或彈性參數(shù)數(shù)值，從而定性或定量美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）研究者經(jīng)26.9個月的中位隨訪證實，約6.2%的TNBC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；如果腦轉(zhuǎn)移作為腺外轉(zhuǎn)移的第一站，TNBC患者的中位生存期僅為5.8個月［13］。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 X線鉬靶表現(xiàn)

X線鉬靶常作為乳腺腫塊的首選影像學(xué)檢查方式。李金環(huán)等［14］回顧性分析了50例TNBC腫塊的鉬靶表現(xiàn)，有42例發(fā)現(xiàn)病灶，其中單純腫塊27例，腫塊伴鈣化11例，單純鈣化4例，腫塊多呈類圓形或卵圓形（15例）。張慧等［15］對比分析了54例TNBC腫塊和333例非TNBC腫塊的鉬靶表現(xiàn)，結(jié)果表明前者鈣化（10例）及毛刺征（5例）少見，邊緣多清晰（16例），且上述征象用于鑒別兩組腫塊差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），國外研究也得出類似結(jié)論。在Boisserie-Lacroix等［6］的研究中，雖然TNBC與ER（+）/PR（+）/HER-2（-）患者的乳腺密度無明顯差異，但影像學(xué)表現(xiàn)中TNBC腫塊形態(tài)多表現(xiàn)為圓形、橢圓形或分葉狀，腫塊邊緣較模糊，這些差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。該研究中，TNBC腫塊內(nèi)的簇狀鈣化和局灶性結(jié)構(gòu)不對稱均較罕見。Yang等［16］的研究結(jié)果也表明，TNBC腫塊極少伴有微鈣化，而不規(guī)則分葉狀腫塊和多形性鈣化等惡性征象通常出現(xiàn)在非TNBC腫塊中。他們對此現(xiàn)象提出：TNBC鉬靶成像的微鈣化相對較少可能是因為腫瘤生長迅速，浸潤性強，未在導(dǎo)管原位癌和癌前病變階段停留。這一點在其納入的病例中得以證實，57%的HER-2（+）患者及48%的ER（+）患者的乳腺癌病理類型表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)原位癌，僅18%的TNBC患者診斷為導(dǎo)管內(nèi)原位癌。有研究推測病灶內(nèi)部伴有多發(fā)微鈣化亦可能與HER-2過表達(dá)有關(guān)，因為相較于HER-2陰性的乳腺癌，HER-2過表達(dá)的腫塊中微鈣化較為常見（40%vs56%，P=0.001）［17］。

2.2 超聲表現(xiàn)

與乳腺鉬靶表現(xiàn)相似，TNBC腫塊在超聲圖像上也可表現(xiàn)為近似良性腫塊的特征［18-19］。分析組織彈性硬度。在彩色圖像中，通過對圖像不同顏色分布的差異獲得彈性硬度評分，評分越高，組織硬度越大，應(yīng)變程度越低。而在彈性參數(shù)數(shù)值中，較為常用的是彈性模量（kPa），數(shù)值越高代表組織硬度越大。由于施加外力的來源不同，超聲彈性成像分為實時超聲彈性成像（real-time elastography，RTE）和聲脈沖輻射力彈性成像 （ARfielastography）。有研究指出，這兩種超聲彈性成像技術(shù)對乳腺腫塊的良惡性具有良好的鑒別診斷效能［24-25］。因此，越來越多的學(xué)者將此技術(shù)用于不同分子類型乳腺癌的鑒別診斷中，以期為二維、多普勒超聲提供更多診斷信息。Li等［23］比較了45例 TNBC與175例非TNBC患者的乳腺腫塊的RTE彈性評分，結(jié)果表明，RTE鑒別兩者的診斷效能有限。在該研究中，84.4%的TNBC腫塊和91.4%的非TNBC腫塊的彈性評分超過4分，兩組彈性評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.105）。筆者認(rèn)為，RTE診斷效能受限的主要原因在于操作者之間重復(fù)性較差，易受施加的人為外力變化的影響，且超聲醫(yī)師讀圖具有一定的主觀性［26］。而ARFI則克服了這些缺點。Chang等［27］認(rèn)為乳腺癌的侵襲性越強，其相應(yīng)的彈性參數(shù)值越高，硬度越大。TNBC腫塊（n=64）的平均彈性參數(shù)數(shù)值為（146.8±57.0） kPa，HER-2（+）腫塊（n=55）的平均彈性參數(shù)數(shù)值為（160.3±56.2） kPa，ER（+）腫塊（n=218）的平均彈性參數(shù)數(shù)值為（136.9±57.2） kPa，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）［27］。但Dzoic Dominkovic等［28］的研究認(rèn)為，TNBC腫塊的彈性硬度顯著小于非TNBC腫塊，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 3）。

2.3 MRI表現(xiàn)

MRI不受乳腺腺體密度的影響，可多參數(shù)、多方位地檢查乳腺組織。因其分辨能力高，作為乳腺腫塊的重要輔助檢查手段，具有較高的靈敏性。有學(xué)者認(rèn)為MRI是診斷TNBC最準(zhǔn)確的方法，可發(fā)現(xiàn)鉬靶及超聲檢查遺漏的惡性特征［29］。MRI最大的優(yōu)勢是可顯示乳腺腫塊血流形態(tài)灌注。Dogan等［30］對44例TNBC腫塊進(jìn)行多模態(tài)影像學(xué)檢查，MRI的檢出率高達(dá)100%，高于乳腺超聲（93%）與鉬靶（91%）。在MRI模式下，34例腫塊表現(xiàn)為腫塊樣強化，其中26例（76.5%）表現(xiàn)為邊緣強化形態(tài)。有研究指出［31］，由于TNBC呈浸潤性生長，惡性程度較高，腫瘤內(nèi)壞死常在T2WI上表現(xiàn)為高信號。Sung等［32］研究發(fā)現(xiàn)，57%的TNBC腫塊表現(xiàn)為環(huán)形強化，僅18%的ER（+）/PR（+）/HER-2（-）乳腺癌病理顯示環(huán)形強化，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

近年來，擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）為腫瘤生物學(xué)特征的研究提供了獨特視角，可通過量化表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來反映病變組織內(nèi)水分子的運動狀態(tài)［14］。

3 展望

TNBC具有特殊的臨床和病理特點。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，影像學(xué)檢查能更多地提示腫瘤的生物學(xué)行為，從而早期發(fā)現(xiàn)TNBC。然而，鑒于TNBC部分影像學(xué)征象表現(xiàn)為良性，易影響影像醫(yī)師對其術(shù)前的評估，從而造成誤診。因此，需前瞻性、大樣本的多模態(tài)影像學(xué)研究來解決目前存在的問題，這樣有助于臨床醫(yī)師制訂合適的手術(shù)方式，準(zhǔn)確判斷患者的預(yù)后。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］ BILLAR J A, DUECK A C, STUCKY C C, et al. Triplenegative breast cancers: unique clinical presentations and outcomes ［J］. Ann Surg Oncol, 2010, 17(Suppl 3): 384-390.

［2］ WHITMAN G J, ALBARRACIN C T, GONZALEZANGULO A M. Triple-negative breast cancer: what the radiologist needs to know ［J］. Semin Roentgenol, 2011,46(1): 26-39.

［3］ 吳宏培, 王鴻雁, 劉娟妮, 等. BRCA1和MDR1在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義 ［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2016,24(12): 1895-1897.

［4］ BROUCKAERT O, WILDIERS H, FLORIS G, et al. Update on triple-negative breast cancer: prognosis and management strategies ［J］. Int J Womens Health, 2012, 4: 511-520.

［5］ VODUC K D, CHEANG M C, TYLDESLEY S, et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(10): 1684-1691.

［6］ BOISSERIE-LACROIX M, MACGROGAN G, DEBLED M, et al. Triple-negative breast cancers: associations between imaging and pathological findings for triple-negative tumors compared with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-2-negative breast cancers ［J］.Oncologist, 2013, 18(7): 802-811.

［7］ THIKE A A, CHEOK P Y, JARA-LAZARO A R, et al. Triple-negative breast cancer: clinicopathological characteristics and relationship with basal-like breast cancer［J］. Mod Pathol, 2010, 23(1): 123-133.

［8］ QIU J, XUE X, HU C, et al. Comparison of clinicopathological features and prognosis in triple-negative and non-triple negative breast cancer ［J］. J Cancer, 2016,7(2): 167-173.

［9］ LEE J H, KIM S H, SUH Y J, et al. Predictors of axillary lymph node metastases (ALNM) in a Korean population with T1-2breast carcinoma: triple negative breast cancer has a high incidence of ALNM irrespective of the tumor size ［J］.Cancer Res Treat, 2010, 42(1): 30-36.

［10］ CRABB S J, CHEANG M C, LEUNG S, et al. Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metastases in primary breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2008, 8(3): 249-256.

［11］ FOULKES W D, METCALFE K, HANNA W, et al.Disruption of the expected positive correlation between breast tumor size and lymph node status in BRCA1-related breast carcinoma ［J］. Cancer, 2003, 98(8): 1569-1577.

［12］ DENT R, HANNA W M, TRUDEAU M, et al. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer ［J］.Breast Cancer Res Treat, 2009, 115(2): 423-428.

［13］ DAWOOD S, BROGLIO K, ESTEVA F J, et al. Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases ［J］. Ann Oncol, 2009, 20(4): 621-627.

［14］ 李金環(huán), 張婧婧, 陸 璐, 等. 三陰性乳腺癌的鉬靶X線及MRI表現(xiàn) ［J］. 臨床放射學(xué)雜志, 2015, 21(6): 894-897.

［15］ 張 慧, 孫立濤, 高 波, 等. 三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌的鉬靶與超聲比較 ［J］. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2014, 21(10): 725-729.

［16］ YANG W T, DRYDEN M, BROGLIO K, et al.Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women ［J］.Breast Cancer Res Treat, 2008, 111(3): 405-410.

［17］ SEO B K, PISANO E D, KUZIMAK C M, et al. Correlation of HER-2/neu overexpression with mammography and age distribution in primary breast carcinomas ［J］. Acad Radiol, 2006, 13(10): 1211-1218.

［18］ 楊 潔, 黃志平, 廖 萍, 等. 三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌超聲表現(xiàn)對比分析 ［J］. 中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2014, 21(2): 127-129.

［19］ CHOI Y J, SEONG M H, CHOI S H, et al. Ultrasound and clinicopathological characteristics of triple receptor-negative breast cancers ［J］. J Breast Cancer, 2011, 14(2): 119-123.

［20］ KO E S, LEE B H, KIM H A, et al. Triple-negative breast cancer: correlation between imaging and pathological findings ［J］. Eur Radiol, 2010, 20(5): 1111-1117.

［21］ 張 毅, 袁 梅, 周 靜, 等. 三陰性乳腺癌的超聲征象與病理生物學(xué)特性的多因素分析 ［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 25(14): 6305-6312.

［22］ CELEBI F, PILANCI K N, ORDU C, et al. The role of ultrasonographic findings to predict molecular subtype,histologic grade, and hormone receptor status of breast cancer ［J］. Diagn Interv Radiol, 2015, 21(6): 448-453.

［23］ LI Z, TIAN J, WANG X, et al. Differences in multi-modal ultrasound imaging between triple negative and non-triple negative breast cancer ［J］. Ultrasound Med Biol, 2016,42(4): 882-890.

［24］ MU W J, ZHONG W J, YAO J Y, et al. Ultrasonic elastography research based on a multicenter study: adding strain ratio after 5-point scoring evaluation or not ［J］.PLoS One, 2016, 11(2): e0148330.

［25］ ZHOU J, ZHAN W, CHANG C, et al. Breast lesions:evaluation with shear wave elastography, with special emphasis on the “stiff rim” sign ［J］. Radiology, 2014,272(1): 63-72.

［26］ XU J M, XU X H, XU H X, et al. Conventional US, US elasticity imaging, and acoustic radiation force impulse imaging for prediction of malignancy in thyroid nodules［J］. Radiology, 2014, 272(2): 577-586.

［27］ CHANG J M, PARK I A, LEE S H, et al. Stiffness of tumours measured by shear-wave elastography correlated with subtypes of breast cancer ［J］. Eur Radiol, 2013,23(9): 2450-2458.

［28］ DZOIC DOMINKOVIC M, IVANAC G, KELAVA T, et al.Elastographic features of triple negative breast cancers ［J］.Eur Radiol, 2016, 26(4): 1090-1097.

［29］ 韓小偉, 李俊峰, 原志娜, 等. 三陰性乳腺癌的MRI研究進(jìn)展 ［J］. 中國介入影像與治療學(xué), 2013, 25(8): 507-510.

［30］ DOGAN B E, GONZALEZ-ANGULO A M, GILCREASE M, et al. Multimodality imaging of triple receptor-negative tumors with mammography, ultrasound, and MRI ［J］.AJR Am J Roentgenol, 2010, 194(4): 1160-1166.

［31］ UEMATSU T, KASAMI M, YUEN S. Triple-negative breast cancer: correlation between MR imaging and pathologic findings ［J］. Radiology, 2009, 250(3): 638-647.

［32］ SUNG J S, JOCHELSON M S, BRENNAN S, et al. MR imaging features of triple-negative breast cancers ［J］.Breast J, 2013, 19(6): 643-649.