基于“腸道菌群”探討理中湯對脾虛泄瀉的治療機制

王圣隆 吳麗萍 曹靈勇★

理中湯出自《傷寒論》，原為丸劑，又名“人參湯”，由人參、干姜、炙甘草、白術(shù)組成，是治療太陰脾胃陽虛，寒濕內(nèi)盛的主方，具有溫中散寒，健補脾胃，溫運中焦的功能。本方在臨床上常適用于中焦虛寒所致的諸癥，如：因中陽不足，陽虛失溫，寒從中生，而形成的畏寒肢冷、脘腹綿綿作痛；由脾胃虛寒，納運升降失常，而導(dǎo)致的脘痞食少、嘔吐、泄瀉等；而當人體內(nèi)腸道菌群失調(diào)時也常會引起泄瀉等疾病，作者通過對文獻的整理與分析，基于腸道菌群對理中湯治療脾虛泄瀉的現(xiàn)代機制進行了進一步深層次的闡述。

1 腸道菌群紊亂是脾虛泄瀉的重要特征

腸道微生物菌群是一個龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含有100萬億種微生物，涉及 1000個菌種，其數(shù)量是人體細胞的10倍，腸道菌群基因組的基因容量是人的100倍以上，可見其對人體健康的影響和作用是不可忽視的。正常生理狀態(tài)下，人體腸道內(nèi)存在一定數(shù)量的細菌，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中正常菌群有雙歧桿菌、乳桿菌、類桿菌、大腸桿菌和腸球菌等，還有少數(shù)的過路菌，如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、副大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌和變形桿菌等［1］。它們的平衡和穩(wěn)定與宿主的健康或疾病有著密切關(guān)系。正常情況下，腸道菌群維持動態(tài)平衡，在免疫、代謝、營養(yǎng)吸收、生長發(fā)育、生物屏障等方面發(fā)揮著重要作用，保護人體的健康，若腸道菌群失調(diào)，優(yōu)勢菌失勢，過路菌或條件致病菌超出正常水平即發(fā)?。?］。泄瀉時，腸道功能紊亂，腸蠕動加快，大便次數(shù)增多，有益的厭氧菌被排出，引起菌種、比例的改變。尤其是雙歧桿菌與大腸桿菌的比值（B/E值）下降，其能有代表性反映腹瀉患者腸道菌群的變化狀況［3］。

而中醫(yī)認為，脾主濕，脾虛失健，運化失職，水谷精微化生及吸收輸布無力，出于魄門，癥以便溏次多為主，故脾虛濕盛是泄瀉的根本原因。中醫(yī)“脾”的運化與消化、吸收、代謝、免疫等也有著密切的關(guān)系。脾運健旺，則正氣存內(nèi)，可御外邪；正常的腸道菌群對機體免疫功能亦可發(fā)揮積極作用，且在免疫防御方面，脾與腸道菌群關(guān)系也較為密切［4］。當脾失健運時，機體免疫功能下降，出現(xiàn)消化吸收障礙，以及便溏、泄瀉等癥狀，機體各臟器間的平衡遭到破壞進而導(dǎo)致菌群失調(diào)。而腸道菌群的失調(diào)又會進一步加重脾虛，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的失調(diào)導(dǎo)致消化、吸收功能降低，引起或加重腹瀉，因此，腸道菌群失調(diào)在脾虛濕困發(fā)病機制中起重要作用［5］。近年來，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)脾虛小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳桿菌和類桿菌均有不同程度的減少，而大腸桿菌和腸球菌含量均有不同程度的上升。吳三明等［6］對脾虛泄瀉患者及正常成人糞便中的10種厭氧菌、需氧菌進行了定量研究，發(fā)現(xiàn)脾虛泄瀉患者的腸道內(nèi)生態(tài)平衡和腸道生物屏障的重要指標，即B/E 值低于正常人，并提出“腸道中厭氧菌減少，B/E 值改變是脾失健運患者腸道微生態(tài)學(xué)主要特征”。故脾虛泄瀉與腸道菌群的失調(diào)有著密切的關(guān)系，一方面脾虛時機體免疫力下降，外襲菌極易侵入人體，加重菌群紊亂，另一方面，脾虛腹瀉時腸道蠕動加快，腸道中的長住菌大量排出，過路菌增加，正常菌群對宿主的生理作用消失，加重腹瀉，由此形成惡性循環(huán)。

2 理中湯可通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療泄瀉

理中湯由人參、干姜、炙甘草、白術(shù)四藥組合而成。始見于《傷寒論·辨霍亂病脈證并治》：“霍亂，頭痛發(fā)熱，身疼痛……寒多不用水者，理中丸主之”。后又曰：“然不及湯。”方中以干姜為君藥溫脾陽，祛寒邪，扶陽抑陰；臣以人參補氣健脾；佐以白術(shù)健脾燥濕；以炙甘草為使，益氣健脾，緩急止痛。臨床上多用于治療泄瀉、嘔吐等脾胃疾病。

在藥理作用上，近現(xiàn)代藥理研究認為補脾益氣類中藥中含有大量苷類和糖類物質(zhì)及多種微量元素，這些苷類和糖類物質(zhì)直接促進益生菌生長，恢復(fù)腸道正常菌群［7-8］。白術(shù)作為該方的主要藥物組成之一，有補氣健脾之功效，可以顯著增強胃腸道代謝、促進益生菌的生長、改善脾虛證及調(diào)整腸道菌群紊亂。劉麗莎等［9］通過利用提取純化的白術(shù)多糖體外培養(yǎng)益生菌，研究白術(shù)多糖對益生菌的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白術(shù)多糖具有良好的促進益生菌生長作用，對嬰兒雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、植物乳桿菌的促生長效果較好，且該作用與添加濃度有關(guān)。人參皂苷作為人參的主要成分，也被發(fā)現(xiàn)其可以使小鼠腸道的菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量發(fā)生明顯改變，天然的人參皂苷口服難以被直接吸收利用，因此推測人參皂苷可能以腸道菌群作為發(fā)揮生物學(xué)作用的靶點，進而行使提高健康水平等保健功能［10］。也有研究［11］發(fā)現(xiàn)，干姜醇作為干姜的主要提取物，其對腸道平滑肌運動具有雙向調(diào)節(jié)作用。而甘草也對胃腸平滑肌有解痙作用，可抑制腹瀉時腸蠕動亢進，另外具有抗炎和提高免疫功能的作用［12］。人體腸道的正常運動為腸道菌群的正常運作提供了良好腸內(nèi)環(huán)境。故理中湯可通過白術(shù)、人參、甘草、干姜的藥理作用，調(diào)節(jié)腸道蠕動，調(diào)整腸道菌群紊亂從而治療脾虛型泄瀉。

近年來在現(xiàn)代機理研究上，我們主要認為理中湯有促進胃腸道的消化吸收，調(diào)節(jié)胃腸運動，保護胃腸道黏膜，提高機體免疫力等作用［13］。一方面脾主運化，當脾的運化功能失調(diào)時，脾不健運，脾虛濕甚，從而導(dǎo)致大便次數(shù)增多，飲食減少，脘腹脹悶不適，形成脾虛泄瀉。而腸道微生態(tài)的失調(diào)也可以導(dǎo)致消化、吸收功能降低，引起或加重腹瀉，腹瀉后又會更進一步加重菌群紊亂。卞慧敏等［14］研究發(fā)現(xiàn)理中湯對大黃所致脾虛模型小鼠有一定的治療作用，既能使正常小腸運動受到抑制，也能抑制小腸的亢進運動。盧蘭等［15］認為附子理中湯能促進胃腸動力學(xué)的恢復(fù)，且恢復(fù)效果似乎與劑量有關(guān)，表現(xiàn)為高劑量效果較明顯。理中湯也可促進PepT1（肽轉(zhuǎn)運載體蛋白1）的轉(zhuǎn)運功能，從而促進氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)在小腸的吸收，矯正小腸氨基酸轉(zhuǎn)運不足導(dǎo)致的蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良［16］。故臨床上作者多用理中湯來促進胃腸道的運動與吸收，改善患者的脾胃功能，調(diào)節(jié)其腸道菌群的平衡，從而治療脾虛型泄瀉。另一方面中醫(yī)認為“脾為之衛(wèi)”，具有防御外邪侵襲功能，相當于機體的免疫系統(tǒng)，脾功能正常發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)可能和各種免疫細胞因子及其之間的相互作用有關(guān)。許長照等［17］研究發(fā)現(xiàn)，脾虛小鼠圓頂區(qū)被淹而減少，M細胞數(shù)也明顯降低，表明脾虛證腸道免疫功能低下，腸黏膜屏障作用減弱而易患病。正常腸道之所以能將數(shù)量巨大的細菌和毒素等有害物質(zhì)有效地局限于腸道內(nèi)，是因為腸道黏膜免疫系統(tǒng)通過誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位的細胞共同發(fā)揮著生理效應(yīng)，產(chǎn)生多方面、多層次的免疫防護功能［18］。當腸道黏膜受到破壞，免疫屏障受損時，腸道中的雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌、擬桿菌等厭氧菌則會減少，病原菌增多從而導(dǎo)致泄瀉等疾病。而中藥因其多組分共存、多靶點起效的特點，可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，恢復(fù)腸道黏膜，從而對腸道微生態(tài)平衡具有顯著的調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)附子理中湯可明顯促進飲食失節(jié)與改良的 Okabe 法所致的胃潰瘍愈合，其作用機制可能與附子理中湯提高胃黏膜SOD 活性，降低過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物 MDA 含量有關(guān)，從而增強胃黏膜防御能力，促進胃黏膜修復(fù)［19］。而韋祎等［20］研究也發(fā)現(xiàn)了附子理中湯對細胞免疫因子產(chǎn)生影響，通過細胞免疫因子之間的效應(yīng)可能是其改善脾陽虛大鼠免疫功能的機制之一。故理中湯可通過保護胃腸道黏膜，提高機體免疫，從而有效的調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的腸道菌群以調(diào)理脾虛，治療泄瀉。

3 結(jié)論

近年來，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑已被廣泛用于治療腹瀉，療效顯著，而隨著中醫(yī)藥對泄瀉的進一步科學(xué)研究，中藥對腸道免疫功能和菌群的調(diào)整越來越引起人們的重視，并受到了國內(nèi)外專家的肯定。中醫(yī)學(xué)防治脾胃病理論中的“扶正祛邪”，與微生態(tài)學(xué)“矯正生態(tài)失調(diào)、保持生態(tài)平衡、間接排除病原體”的整體觀類似。而運脾亦有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用［21］。理中湯可通過其藥理作用以及促進腸道的運動與吸收，保護胃腸道黏膜及免疫屏障，進而促進有益菌生長，抑制有害菌繁殖，維護人體內(nèi)生態(tài)平衡，治療脾虛泄瀉。理中湯對泄瀉的治療效果毋庸置疑，而對其治療機制進行進一步深入的研究，可以為臨床上使用該方提供一定的理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)意義，也將加快中藥發(fā)展的科學(xué)化進程。

［1］ 劉重陽,陳東．腸道菌群在炎癥性腸病發(fā)病中的作用．重慶醫(yī)學(xué),2009,38(10):1251-1253．

［2］ 姜東京,張麗,曹雨誕,等．腸道菌群在中藥研究中的應(yīng)用．中國中藥雜志,2016,41(17):3218-3222．

［3］ 張寶元．雙歧桿菌與乳桿菌對大鼠腸菌失調(diào)的調(diào)整作用的初步研究．中國微生態(tài)學(xué)雜志,1995,7(2):12．

［4］ 車軼文,于寧,翟雙慶．脾與腸道菌群相關(guān)性的理論探析．世界中醫(yī)藥,2015,10(5):703-706．

［5］ 盧林,楊景云,李丹紅．健脾滲濕湯對脾虛濕盛泄瀉患者腸道微生態(tài)及舌部菌群影響的研究．中國微生態(tài)學(xué)雜志,2007,19(5):439-441．

［6］ 吳三明,張萬岱．脾虛泄瀉患者腸道微生態(tài)學(xué)的初步研究．中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志,1996,4(4):203-204．

［7］ 馮興忠,張婭南,姜欣,等．加味補中益氣湯促進腸道益生菌生長的實驗研究．中國微生態(tài)學(xué)雜志,2008,20(2):159-160．

［8］ 衛(wèi)小平．益生菌在小兒頑固性腹瀉中的療效分析．中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(1):87-89．

［9］ 劉麗莎,王銳,旭日花,等．白術(shù)多糖對益生菌的促生長作用及結(jié)構(gòu)分析．食品科學(xué),2010,31(19):124-128．

［10］ 劉艷艷,張 凱等．人參皂苷對 BALB/c 小鼠腸道菌群的影響．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,15(6):1041-1045．

［11］ 蔣蘇貞,陳玉珊．干姜醇提取物對腸道平滑肌運動的影響．醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,30(1):11-14．

［12］ 王本祥．現(xiàn)代中藥藥理與臨床．天津:天津科技翻譯出版公司,2004:428,789．

［13］ 韋書勤,李云梅,趙文．理中湯治療脾胃病的研究進展．光明中醫(yī),2016,31(1):145-147．

［14］ 卞慧敏,周建英．理中湯對實驗動物小腸運動功能的影響．南京中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1993,9(4):33-34．

［15］ 盧蘭,唐漢慶,李曉華等．附子理中湯對脾陽虛大鼠ANP含量、pGC mRNA 表達及胃腸動力學(xué)的影響．中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(24):262-266．

［16］ 羊燕群．理中湯改善脾陽虛大鼠吸收功能的PepTI調(diào)節(jié)機制研究．廣州中醫(yī)藥大學(xué),2009．

［17］ 許長照,張瑜瑤．祁白術(shù)治療脾虛小鼠對消化器官組化和超微結(jié)構(gòu)的影響．中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2001,9(5):268．

［18］ Brandtzag P,Farstad N,Johansen F E,et al． The B-cell system of human mucosae and exocrineglands．Immunological Reviews,1999, 171(1):45-87．

［19］ 劉敏,周亞濱,孫世林,等．附子理中湯治療脾胃虛寒型胃潰瘍機制的研究．中醫(yī)藥學(xué)報,2012,40(4):42-44．

［20］ 韋祎,唐漢慶,李曉華等．附子理中湯對脾陽虛證大鼠免疫細胞．中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(21):179-182．

［21］ 柳樹英,楊志華,原睿,等．基于“脾胃學(xué)說”探討微生態(tài)制劑在小兒腹瀉中的應(yīng)用．西部中醫(yī)藥,2015,28(9):134-136．