血流導(dǎo)向裝置在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療中應(yīng)用的血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

陳俊凡，楊新健，劉健

血流導(dǎo)向裝置（flow diverter，F(xiàn)D）是一種新型的介入治療顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤的裝置，如Pipeline栓塞裝置（Pipeline embolization device，PED）（ev3-Covidien，Irvine，CA，USA）、Silk FD（Balt Extrusion，Montmorency，F(xiàn)rance）等，而Tubridge FD（微創(chuàng)神通，上海）由國內(nèi)自主研制，目前也開始在臨床應(yīng)用[1]。FD是基于一種新的理念，將流入動(dòng)脈瘤的血流導(dǎo)向載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端，并促使瘤內(nèi)血液逐漸形成血栓，F(xiàn)D的應(yīng)用將顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入治療由動(dòng)脈瘤內(nèi)栓塞治療時(shí)期推進(jìn)到載瘤動(dòng)脈重建時(shí)期。FD的出現(xiàn)為梭形、大型或巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等復(fù)雜動(dòng)脈瘤治療提供了一種新的方法[2-3]，由于其在治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤方面表現(xiàn)出的優(yōu)異療效和安全性，臨床應(yīng)用越來越廣泛[4-6]。在國外FD臨床研究中，長期隨訪動(dòng)脈瘤的完全栓塞率可達(dá)76%～96%[7-13]，國內(nèi)Tubrige FD的前瞻性研究中，動(dòng)脈瘤治療后6個(gè)月隨訪完全栓塞率也達(dá)到了75.34%[14]。另外，在應(yīng)用Pipeline治療動(dòng)脈瘤的觀察性登記研究（Aneurysm Study of Pipeline in an Observational Registry，ASPIRe）中發(fā)現(xiàn)，PED治療的未破裂動(dòng)脈瘤患者中與治療相關(guān)的神經(jīng)功能并發(fā)癥和死亡的總發(fā)生率為6.8%[6]，而在國際性PED回顧性研究（international retrospective study of the pipeline embolization device，intrePED）中這一數(shù)值為8.4%[5]。最近報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)無法用彈簧圈或治療失敗的動(dòng)脈瘤應(yīng)用Pipeline治療（Pipeline for uncoilable or failed aneurysms，PUFS）的研究中，大型、巨大型復(fù)雜動(dòng)脈瘤應(yīng)用PED治療，未觀察到與治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生[4]。

盡管FD取得了良好的臨床效果，但是仍然存在一部分動(dòng)脈瘤在接受FD治療后閉塞不完全或長期不愈合，因此探究顱內(nèi)動(dòng)脈瘤經(jīng)FD治療后的預(yù)后影響因素成為臨床上的熱點(diǎn)話題。FD的設(shè)計(jì)理念是通過改變血流狀態(tài)而治愈動(dòng)脈瘤，而血流動(dòng)力學(xué)研究為探索FD如何影響血流狀態(tài)、進(jìn)而影響動(dòng)脈瘤的轉(zhuǎn)歸提供了重要契機(jī)。本文主要從血流動(dòng)力學(xué)的角度出發(fā)，對(duì)FD相關(guān)國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血流導(dǎo)向裝置對(duì)血流的影響

有學(xué)者對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤應(yīng)用FD治療時(shí)動(dòng)脈瘤血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)FD置入后的瘤內(nèi)平均壁面切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）顯著下降（減少40.7%），瘤內(nèi)血液流入量顯著減少（減少52.2%），血液在瘤內(nèi)滯留時(shí)間顯著增加（增加了224.1%），而瘤內(nèi)壓力無明顯變化[15]。FD的血流導(dǎo)向作用受動(dòng)脈瘤和載瘤動(dòng)脈的形態(tài)以及二者的相對(duì)位置影響，動(dòng)脈瘤距離載瘤動(dòng)脈彎曲處越遠(yuǎn)，經(jīng)FD治療后血管彎曲的內(nèi)側(cè)動(dòng)脈瘤、沒有近端狹窄的動(dòng)脈瘤和較大的動(dòng)脈瘤血流減少得越多，即FD對(duì)載瘤動(dòng)脈內(nèi)血流重新分布的作用也更大[16]。這些研究促使臨床醫(yī)師對(duì)動(dòng)脈瘤FD治療后瘤內(nèi)血流的改變有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在對(duì)FD個(gè)體化應(yīng)用中血流是如何變化的也有了更清晰的思路。

FD是由金屬絲編織設(shè)計(jì)的一種支架，完全打開后支架表面金屬覆蓋率大大增加，在臨床治療中可進(jìn)行多重釋放、密集推送等多種技術(shù)操作，這些操作對(duì)血流狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響呢？Wang Chao等[17]的研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重疊FD的置入比單一FD置入可以使瘤內(nèi)WSS進(jìn)一步減少21.29%，瘤內(nèi)流速進(jìn)一步減少16.39%。FD重疊釋放可以增加金屬覆蓋率，進(jìn)而可以增強(qiáng)血流導(dǎo)向作用并促進(jìn)瘤內(nèi)血栓形成。同樣，密集推送釋放FD使其在瘤頸處的金屬覆蓋率局部增高也可造成動(dòng)脈瘤處動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步改變。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)FD于瘤頸處的金屬覆蓋率分別達(dá)到50%和36%時(shí)，應(yīng)用在囊狀動(dòng)脈瘤其瘤內(nèi)血流流入量分別減少62%和50%，用在梭形動(dòng)脈瘤分別減少57%和36%[18]。

密集推送和重疊釋放FD這兩種技術(shù)方式對(duì)血流的影響是否一樣？有研究發(fā)現(xiàn)在囊狀動(dòng)脈瘤中單獨(dú)密集推送釋放FD的血流導(dǎo)向作用小于兩個(gè)重疊FD釋放方式；在梭形動(dòng)脈瘤中密集推送釋放單獨(dú)FD的血流導(dǎo)向作用大于兩個(gè)重疊FD釋放方式；局部密集推送釋放FD使瘤頸中心支架覆蓋區(qū)域＞瘤頸面積1/2時(shí)能達(dá)到比重疊釋放更好的血流改變效果，尤其在梭形動(dòng)脈瘤中效果更顯著[19]。

綜上所述，F(xiàn)D在正常釋放以及密集推送和重疊釋放等條件下對(duì)動(dòng)脈瘤以及載瘤動(dòng)脈周圍血流狀況的改變作用都是非常明顯的，而這兩種技術(shù)手段在個(gè)體化應(yīng)用時(shí)孰優(yōu)孰劣還需個(gè)體化分析。FD優(yōu)異的血流導(dǎo)向作用是其臨床應(yīng)用中獲得良好臨床效果的基礎(chǔ)，而血流動(dòng)力學(xué)的改變對(duì)動(dòng)脈瘤栓塞后的預(yù)后影響是當(dāng)前備受關(guān)注的另一個(gè)熱點(diǎn)話題。

2 血流動(dòng)力學(xué)因素對(duì)預(yù)后的影響

2.1 血流導(dǎo)向裝置影響動(dòng)脈瘤愈合的血流動(dòng)力學(xué)分析 一項(xiàng)應(yīng)用FD治療動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)研究表明，F(xiàn)D置入可以使平均動(dòng)脈瘤內(nèi)流速、最大瘤內(nèi)流入率和平均WSS降低，這些指標(biāo)的降低預(yù)示著動(dòng)脈瘤的閉塞；而研究中未閉塞的1例動(dòng)脈瘤的瘤內(nèi)平均流速和平均WSS均降低了60%以上，且此例動(dòng)脈瘤預(yù)后不佳，血流動(dòng)力學(xué)分析顯示此例FD沒有改變血流中原本存在的入射血流和渦流數(shù)量；而另外一例和此例動(dòng)脈瘤形態(tài)位置類似的動(dòng)脈瘤使用FD治療后，由于FD改變了瘤頸處的入射血流，達(dá)到了滿意的效果，其中動(dòng)脈瘤內(nèi)流速減少了19%，WSS減少了44%。瘤內(nèi)血流量、瘤內(nèi)血流速和WSS減少到一定程度會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成，但是血流形式的改變也至關(guān)重要[20]。在另一項(xiàng)研究中，F(xiàn)D治療后動(dòng)脈瘤瘤頸處的血流流速和WSS都是下降的，但瘤頸處的血流速度不均勻分布，并且這些入射血流與動(dòng)脈瘤不良預(yù)后相關(guān)[21]。這兩項(xiàng)研究表明了動(dòng)脈瘤內(nèi)和瘤頸處的血流流速和WSS下降程度與動(dòng)脈瘤良好預(yù)后明顯相關(guān)，瘤頸處存在不穩(wěn)定入射血流與動(dòng)脈瘤不良預(yù)后相關(guān)，即FD對(duì)血流改變的形式也是影響動(dòng)脈瘤閉塞的一個(gè)重要因素。

一項(xiàng)比較同一動(dòng)脈瘤內(nèi)栓塞部位和未栓塞部位的血流動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有殘留的動(dòng)脈瘤瘤頸寬度更大（P=0.0015），在動(dòng)脈瘤未閉塞部位的流速、渦流數(shù)和WSS大約是閉塞區(qū)域的2.8倍（P＜0.0001）[22]?？焖ㄈM動(dòng)脈瘤在治療后的平均血液流入率、動(dòng)能和流速相對(duì)于慢栓塞組均更小（P＜0.05）[23]。快栓塞組動(dòng)脈瘤在PED置入后入射血流的平均流速、流入率和平均剪切速率（血流速度相對(duì)于血管半徑的變化速率）相比慢栓塞組動(dòng)脈瘤均更低（P＜0.05）[24]。綜上所述，血流的流速對(duì)動(dòng)脈瘤栓塞效果和動(dòng)脈瘤栓塞的快慢有重要影響，是影響動(dòng)脈瘤預(yù)后一個(gè)非常重要的指標(biāo)。

FD可對(duì)流入動(dòng)脈瘤的血液流入量產(chǎn)生影響。FD在瘤口處所提供的阻力（對(duì)進(jìn)入動(dòng)脈瘤血流的抵抗力）大于載瘤動(dòng)脈內(nèi)血流的驅(qū)動(dòng)力（血流進(jìn)入動(dòng)脈瘤的動(dòng)能，主要與流速相關(guān)）有利于動(dòng)脈瘤栓塞；應(yīng)用FD后入射血流的角度更大（入射血流和動(dòng)脈瘤頂?shù)慕嵌龋┮灿欣趧?dòng)脈瘤愈合，這與血流進(jìn)入動(dòng)脈瘤后流速的下降有關(guān)[25]。這兩個(gè)原因或許可以解釋動(dòng)脈瘤瘤頸處存在不穩(wěn)定血流是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一[21-22]。一項(xiàng)探討了4例復(fù)雜動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D治療后完全閉塞的動(dòng)脈瘤瘤內(nèi)平均流速、流入率和WSS均降低較大；另外，引流動(dòng)脈的存在會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤長期不完全閉塞，即使血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)已經(jīng)明顯下降（瘤內(nèi)血流流速、流入率和WSS分別降低了77.7%、53.0%和84.4%）[26]。一項(xiàng)大宗病例的回顧性研究（157個(gè)動(dòng)脈瘤，其中26個(gè)累計(jì)分支）發(fā)現(xiàn)，完全栓塞的動(dòng)脈瘤和不累及分支血管有關(guān)，6個(gè)月隨訪時(shí)不累及分支組和累及分支組動(dòng)脈瘤栓塞率為84%vs40%（P＜0.001）；1年隨訪時(shí)不累及分支組和累及分支組動(dòng)脈瘤栓塞率為93.10%vs60%（P＜0.001）[27]。以上研究提示臨床在預(yù)測FD治療后動(dòng)脈瘤轉(zhuǎn)歸時(shí)，不僅要關(guān)注進(jìn)入瘤內(nèi)血液入射程度和入射角度的改變，還要考慮載瘤動(dòng)脈重建的程度以及動(dòng)脈瘤是否累及分支。

2.2 術(shù)后出血事件的分析以及血流導(dǎo)向裝置結(jié)合彈簧圈的動(dòng)力學(xué)探討 FD結(jié)合疏松填塞彈簧圈是近來治療動(dòng)脈瘤的主要方式，這種方式通過改變動(dòng)脈瘤血流形式來治療動(dòng)脈瘤并降低動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，有助于促進(jìn)瘤內(nèi)血栓形成，并為初始階段的瘤內(nèi)無血栓狀態(tài)提供即時(shí)保護(hù)，對(duì)于破裂風(fēng)險(xiǎn)較高以及解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的動(dòng)脈瘤不失為一種安全有效的治療方式[28]。

至于FD置入后動(dòng)脈瘤發(fā)生破裂以及術(shù)后腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血的原因，目前尚未完全明確，有研究認(rèn)為FD置入后瘤內(nèi)壓力遲發(fā)性增高可能是導(dǎo)致大動(dòng)脈瘤術(shù)后破裂的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制[29]；也有研究認(rèn)為動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓是導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂的原因，因?yàn)榱鰞?nèi)血栓含有各種蛋白酶，這些酶具有高蛋白水解活性，可參與動(dòng)脈壁降解并導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂出血[30-32]。

除了動(dòng)脈瘤破裂引起的出血，F(xiàn)D置入后遲發(fā)性同側(cè)腦實(shí)質(zhì)出血（delayed ipsilateral intraparenchymal hemorrhage，DIPH）也成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)話題。有研究認(rèn)為DIPH的發(fā)生可能與雙聯(lián)抗血小板藥物的使用、血管內(nèi)壓力變化以及患者的血壓有關(guān)[33]。也有研究認(rèn)為DIPH的發(fā)生與FD使用后血壓波形的傳遞產(chǎn)生變化有關(guān)系，這種波形變化會(huì)增加動(dòng)脈瘤處和動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端血管的壓力，最終造成遠(yuǎn)端的腦實(shí)質(zhì)出血[34]。有血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究指出DIPH患者出血側(cè)的血流速度和WSS高于對(duì)側(cè)[35]，且FD置入后，同側(cè)大腦中動(dòng)脈處的壓力與體循環(huán)平均血壓的比值高于對(duì)側(cè)（0.94vs0.89，P=0.03）[36]。另一研究也發(fā)現(xiàn)相對(duì)于未出血側(cè)，DIPH患者同側(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度在FD置入后增加更顯著（39.5%vs5.5%）[37]。這些血流速度的變化表明在腦動(dòng)脈瘤經(jīng)FD治療后發(fā)生DIPH的患者，其遠(yuǎn)端腦血流動(dòng)力學(xué)改變是DIPH發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

既然FD結(jié)合彈簧圈的方法對(duì)于治療高危破裂風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈瘤是一種更優(yōu)的選擇，那么FD結(jié)合彈簧圈的治療方式對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和動(dòng)脈瘤結(jié)局產(chǎn)生多大影響呢？Jing Linkai等[38]探討Tubridge FD結(jié)合彈簧圈治療動(dòng)脈瘤對(duì)血流狀態(tài)的影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)FD置入可以使所有動(dòng)脈瘤瘤內(nèi)平均流速和WSS降至置入前的37%和45%，低切應(yīng)力面積（low stress area，LSA）升至置入前的458%；而FD結(jié)合彈簧圈可以更進(jìn)一步降低瘤內(nèi)平均流速和WSS（54%和66%），更進(jìn)一步升高LSA（1001%）。國外一項(xiàng)研究更精確分析了FD和彈簧圈各自在血流改變中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在對(duì)流入率的改變方面，單獨(dú)FD的作用要高于單純彈簧圈栓塞；而在減小瘤內(nèi)平均流速方面，單獨(dú)FD的作用遜于單純彈簧圈栓塞，這表明FD主要起血流導(dǎo)向作用從而減少動(dòng)脈瘤內(nèi)入射血流量，而彈簧圈栓塞主要作用是降低瘤內(nèi)血液流速，從而促進(jìn)瘤內(nèi)血液淤滯形成血栓[39]。因此，F(xiàn)D結(jié)合彈簧圈治療動(dòng)脈瘤，比單純FD治療對(duì)血流的影響更大，能進(jìn)一步減少瘤內(nèi)入射血流，加速動(dòng)脈瘤閉塞，并對(duì)動(dòng)脈瘤形成初步保護(hù)，尤其對(duì)破裂風(fēng)險(xiǎn)較高和結(jié)構(gòu)復(fù)雜的動(dòng)脈瘤，不失為一種更積極的治療方式。

目前的研究從多方面探討了FD應(yīng)用對(duì)血流的影響，分析影響動(dòng)脈瘤預(yù)后的血流動(dòng)力學(xué)因素，也探討了動(dòng)力學(xué)因素與FD術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系，這對(duì)于臨床中更合理應(yīng)用FD有很大幫助。進(jìn)入瘤內(nèi)的血流流速、流入量和WSS是當(dāng)前研究中應(yīng)用較多、比較公認(rèn)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，而其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)尚需進(jìn)一步研究探討。

3 總結(jié)與展望

眾多研究已經(jīng)表明了血流動(dòng)力學(xué)因素是影響FD置入后顱內(nèi)動(dòng)脈瘤轉(zhuǎn)歸的重要因素。FD治療后進(jìn)入動(dòng)脈瘤的入射血流流速、流入量和WSS的降低與動(dòng)脈瘤愈合密切相關(guān)；而FD結(jié)合彈簧圈栓塞治療可進(jìn)一步降低動(dòng)脈瘤入射血流流速，加速動(dòng)脈瘤愈合，并為動(dòng)脈瘤提供初步保護(hù)。未來關(guān)于FD影響血流動(dòng)力學(xué)的研究將會(huì)更加完善，而對(duì)于影響動(dòng)脈瘤預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素分析將有助于臨床醫(yī)師選擇更合理的動(dòng)脈瘤治療方案，利于取得更佳的動(dòng)脈瘤治療效果，提高患者臨床預(yù)后。