利妥昔單抗聯(lián)合化療治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效分析

李 姮，熊文婕，劉慧敏，易樹華，呂 瑞，王婷玉，于 珍，邱錄貴，李增軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液學(xué)研究所 血液病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

·論著·

利妥昔單抗聯(lián)合化療治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效分析

李 姮，熊文婕，劉慧敏，易樹華，呂 瑞，王婷玉，于 珍，邱錄貴，李增軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液學(xué)研究所 血液病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

目的探討利妥昔單抗在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中的療效。方法回顧性分析本院一線應(yīng)用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±利妥昔單抗方案或環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松±蒽環(huán)類藥物±利妥昔單抗方案治療的CLL患者病例資料，比較利妥昔單抗及不同化療方案的療效。結(jié)果一線采用含利妥昔單抗方案治療的患者為72例(43.6%)；不含利妥昔單抗方案治療的患者為93例(56.4%)。利妥昔單抗治療組完全緩解(CR)率和總體反應(yīng)率(ORR)均顯著高于未應(yīng)用利妥昔單抗治療組(38.9% 比21.5%，P=0.015；83.3% 比 60.2%，P=0.001)。利妥昔單抗治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為53.0(27.0～79.0)個(gè)月，中位總生存時(shí)間(OS)為112.0(81.1～142.9)個(gè)月，而未應(yīng)用利妥昔單抗治療組中位PFS為28.0(18.3～37.7)個(gè)月(P=0.094)，中位OS 為89.0(72.0～106.0)個(gè)月(P=0.109)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按是否伴有高危遺傳學(xué)因素(伴17p缺失或11q缺失)將患者分成高危組和非高危組，高危組聯(lián)合利妥昔單抗治療患者可顯著提高ORR(86.4%比53.3%，P=0.012)，但PFS[14.5(7.9～21.1)個(gè)月比20.5(10.7～30.3)個(gè)月，P=0.699]及OS[96.0(55.3～136.7)個(gè)月比74.0(48.0～100.0)個(gè)月，P=0.366]無(wú)優(yōu)勢(shì)；而在非高危組中，應(yīng)用利妥昔單抗后患者PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)[71.0(55.3～86.7)個(gè)月比38.5(17.7～59.3)個(gè)月]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.050)。結(jié)論CLL患者應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合化療可獲得更高的CR率、ORR，并對(duì)不伴染色體17p缺失或11q缺失患者的PFS有改善趨勢(shì)。

慢性淋巴細(xì)胞白血?。焕孜魡慰?；抗腫瘤聯(lián)合化療；預(yù)后

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是西方人種中發(fā)病率最高的一類成人白血病[1]，具有高度異質(zhì)性。自上世紀(jì)90年代，嘌呤類似物聯(lián)合烷化劑的治療方案，如氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺(fludarabine+cyclophosphamide，F(xiàn)C)，被證實(shí)可以改善療效及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)[2- 3]。利妥昔單抗(rituximab，R)作為最早的CD20單克隆抗體[4]，已成功應(yīng)用于多種惰性/侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤[5- 6]。在年輕、體質(zhì)好的CLL患者中，F(xiàn)C方案聯(lián)合利妥昔單抗組成FCR方案被證實(shí)能夠進(jìn)一步提高CLL患者的完全緩解(complete response，CR)率和總體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)，改善患者的PFS和總生存時(shí)間(overall survival，OS)[7- 8]。因此，F(xiàn)CR方案成為年輕、體質(zhì)好的CLL患者的一線治療方案[9]。我國(guó)CLL的發(fā)病率較低，尚缺乏對(duì)利妥昔單抗在CLL治療中的大系列分析。本研究回顧性分析本院經(jīng)系統(tǒng)治療的CLL患者的療效和生存時(shí)間，并分析利妥昔單抗對(duì)療效的影響。

資料和方法

臨床病例2000年3月至2015年2月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴瘤診療中心一線接受FC±R或環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松±蒽環(huán)類藥物(cyclophosphamide，vincristine，and prednisone±doxorubicin，CHOP/CVP)±R方案治療并有完整隨訪資料的CLL患者共165例。其中FC組患者56例，F(xiàn)CR組患者37例，CHOP/CVP組患者37例，RCHOP/RCVP組患者35例。診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際CLL工作組2008年更新美國(guó)國(guó)立癌癥研究所CLL工作組1996指南[10]。所有患者均具有至少1項(xiàng)治療指征[11]。

治療方案全部患者均簽署治療知情同意書。FC方案的劑量為：氟達(dá)拉濱25 mg/m2，環(huán)磷酰胺250 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；28 d為1個(gè)周期。FCR方案的劑量為：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注；氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺劑量用法同F(xiàn)C。CHOP方案采用標(biāo)準(zhǔn)劑量(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注，第1天；多柔比星50 mg/m2，或吡柔比星/表柔比星70 mg/m2，靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，靜脈注射，第1天；潑尼松100 mg/d，口服，第1～5天)，21 d為1個(gè)周期，而CVP方案即沒(méi)有應(yīng)用蒽環(huán)類藥物。RCHOP/RCVP方案即在CHOP/CVP方案基礎(chǔ)上，加用利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天。

流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)檢測(cè)CD5、CD23、sIg(κ和λ)、FMC7、CD22、CD25、CD19、CD20、CD10、CD11c、CD38等指標(biāo)。單抗均為美國(guó)BD公司產(chǎn)品。采用美國(guó)BD公司的FACS Canto Ⅱ流式細(xì)胞儀和Diva分析軟件進(jìn)行分析。

免疫球蛋白重鏈可變區(qū)突變狀態(tài)檢測(cè)應(yīng)用多重PCR法檢測(cè)CLL患者表達(dá)型免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV)片段使用情況及突變狀態(tài)，將免疫球蛋白重鏈(immunoglobulin heavy chain，IgH)序列同源性<98%定義為體細(xì)胞突變，而IgH序列同源性≥98%定義為未發(fā)生體細(xì)胞突變。

染色體熒光原位雜交檢測(cè)應(yīng)用CEP12、11q22(ATM)、13q14(RB1)、17p13(TP53)及IGHV/IGHC探針(Vysis公司產(chǎn)品)檢測(cè)12號(hào)染色體三體(+12)、11q缺失(11q-)、13q缺失(13q-)、17p缺失(17p-)及IgH易位等指標(biāo)，具體步驟參照文獻(xiàn)[12]。10例具有正常核型和非血液系統(tǒng)惡性疾病的患者作為正常對(duì)照，以異常細(xì)胞百分比大于正常對(duì)照平均值+3SD作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。+12、11q-、13q-、17p-及IgH易位的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)分別被確定為7.5%、6.5%、6.5%、6.8%及4.5%。

隨訪所有病例均隨訪至2015年2月。PFS定義為開始治療至疾病發(fā)生進(jìn)展或死亡的時(shí)間；OS定義為診斷為CLL至隨訪終點(diǎn)或任何原因死亡的時(shí)間。ORR指經(jīng)過(guò)治療后達(dá)到CR以及部分緩解的患者總數(shù)占可評(píng)價(jià)病例數(shù)的比例。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法計(jì)算預(yù)期PFS率和OS率，并繪制生存曲線。Log-rank法檢驗(yàn)各組患者生存率的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征按照是否應(yīng)用利妥昔單抗分為兩組，兩組患者臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，另外FC亞組和FCR亞組、CHOP/CVP亞組和RCHOP/RCVP亞組比較，患者的臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

表 1 165例 CLL患者基線臨床特征Table 1 The characteristics of 165 patients with CLL

CLL：慢性淋巴細(xì)胞白血??；R：利妥昔單抗；FC：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺；CHOP：環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松；CVP：環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松；IGHV：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)；FISH：熒光原位雜交

CLL：chronic lymphocytic leukemia;R：rituximab；FC：fludarabine+cyclophosphamide；CHOP：cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+prednisone；CVP：cyclophosphamide+vincristine+prednisone；IGHV：immunoglobulin heavy chain variable region；FISH：fluorescence in situ hybridization

臨床療效

應(yīng)用利妥昔單抗組比未應(yīng)用利妥昔單抗組：患者聯(lián)合化療的中位療程數(shù)為4次(2～8次)。利妥昔單抗治療組CR率(38.9% 比 21.5%，P=0.015)和ORR(83.3%比 60.2%，P=0.001)均顯著高于未應(yīng)用利妥昔單抗治療組。將FCR和FC組患者進(jìn)行比較，F(xiàn)CR組CR率(45.9% 比 26.8%，P=0.057)和ORR(83.8% 比 67.9%，P=0.086)均有高于FC組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將RCHOP/CVP和CHOP/CVP組患者進(jìn)行比較，RCHOP/CVP組ORR(82.9%)顯著高于CHOP/CVP組(48.6%)(P=0.002)，CR率有高于CHOP/CVP組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.4% 比 13.5%，P=0.068)。

遺傳學(xué)高危因素的影響：將患者按照是否伴有高危遺傳學(xué)因素(染色體17p缺失或11q缺失)分為非高危組和高危組。高危組患者CR率(23.1%比36.5%，χ2=2.69，P=0.101)和ORR(67.3%比77.6%，χ2=1.78，P=0.182)均有低于非高危組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非高危組聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者CR率(45.0% 比28.9%，P=0.123)、ORR(85.0% 比71.1%，χ2=2.35，P=0.125)均較未應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者有提高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而高危組聯(lián)合利妥昔單抗治療患者可顯著提高ORR(86.4% 比53.3%，χ2=6.30，P=0.012)，但CR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.8%比 16.7%，χ2=1.64，P=0.200)。

不同治療亞組間的比較：在未聯(lián)合利妥昔單抗治療的兩個(gè)亞組中，F(xiàn)C組ORR顯著高于CHOP/CVP組(67.9% 比 48.6%，χ2=8.98，P=0.030)，但CR率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗治療的FCR亞組及RCHOP/CVP亞組中，無(wú)論ORR還是CR率兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

長(zhǎng)期療效隨訪至2015年2月，中位隨訪時(shí)間51(4～259)個(gè)月，3例患者(1.8%)失訪，均為一線治療未使用利妥昔單抗的患者。

應(yīng)用利妥昔單抗組比未應(yīng)用利妥昔單抗組：一線應(yīng)用利妥昔單抗治療組，中位PFS為53.0個(gè)月，中位OS為112.0個(gè)月，均較未應(yīng)用利妥昔單抗組(PFS：28.0個(gè)月和OS：89.0個(gè)月)有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一線未應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者中24例在復(fù)發(fā)進(jìn)展后使用利妥昔單抗，如將其與一線使用利妥昔單抗的患者合并為一組，與從未應(yīng)用過(guò)利妥昔單抗的患者相比，其中位OS顯著延長(zhǎng)(112.0個(gè)月比78.0個(gè)月，P=0.018)。

治療反應(yīng)的影響：應(yīng)用利妥昔單抗組治療達(dá)到CR者28例，中位PFS(65.0 比17.0個(gè)月，P=0.002)和OS(131.0 比75.0個(gè)月，P=0.003)明顯優(yōu)于未獲得CR者；未使用利妥昔單抗組達(dá)到CR者20例，失訪1例，CR患者中位PFS(57.0 比 24.0個(gè)月，P=0.011)和OS(尚未達(dá)到 比72.0個(gè)月，P=0.002)均優(yōu)于未獲得CR者。

遺傳學(xué)高危因素的影響：高危組患者中位PFS僅為17.0(95%CI=9.2～24.8)個(gè)月，中位OS為78.0(95%CI=60.7～ 95.3)個(gè)月，均顯著低于非高危組[中位PFS 51.0(95%CI=33.9～ 68.1)個(gè)月，P=0.001；中位OS 118.5(95%CI=87.3～ 149.7)個(gè)月，P=0.021]。在非高危組中，應(yīng)用利妥昔單抗治療患者PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)；在高危組中，是否應(yīng)用利妥昔單抗治療對(duì)PFS和OS均無(wú)影響(表3)。

不同治療亞組間的比較：FCR方案治療組中位PFS為44.0個(gè)月(95%CI=0.0～ 116.8)，中位OS為141.0個(gè)月(95%CI=75.9～ 206.1)，較FC組(PFS：25.0個(gè)月，95%CI=16.7～ 33.3；OS：78.0個(gè)月，95%CI=57.8～ 98.2)均有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.097，P=0.121)。RCHOP/CVP治療組中位PFS為53.0個(gè)月(95%CI=15.3～ 90.7)，中位OS為100.0個(gè)月(95%CI=79.0～ 121.0)，較CHOP/CVP組(PFS：36.0個(gè)月，95%CI=19.4～ 52.6；OS：89.0個(gè)月，95%CI=62.5～ 115.5)均有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.719，P=0.348)。FCR組患者與RCHOP/CVP組患者相比，或FC組患者與CHOP/CVP組患者相比，中位PFS及中位OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 2 聯(lián)合/未聯(lián)合利妥昔單抗方案生存時(shí)間比較[月(95% CI)]Table 2 Comparison of survival of patients using regimens with/without rituximab [months (95% CI)]

表 3 細(xì)胞遺傳學(xué)亞組聯(lián)合/未聯(lián)合利妥昔單抗方案生存時(shí)間比較[月(95% CI)]Table 3 Comparison of survival of patients using regimens with/without rituximab stratified by high-risk cytogenetical abnormalities [months (95% CI)]

討 論

CLL是西方最常見的成人白血病，實(shí)質(zhì)上也是一種特殊的B細(xì)胞淋巴瘤。但由于其表面CD20抗原表達(dá)水平較低，單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單抗治療效果并不理想，因此利妥昔單抗在CLL聯(lián)合化療治療中的地位似乎也不如在濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用地位，以至于目前CLL尚不是利妥昔單抗的適應(yīng)證。但德國(guó)CLL8臨床試驗(yàn)證實(shí)，在FC基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗，不但可顯著提高CR率，還可延長(zhǎng)PFS甚至OS[7]。中國(guó)CLL的發(fā)病率較低，其生物學(xué)特點(diǎn)也與西方國(guó)家有所不同，其利妥昔單抗聯(lián)合化療的療效尚缺乏前瞻性研究，也沒(méi)有大系列回顧性研究結(jié)果。

本研究回顧性分析利妥昔單抗聯(lián)合不同化療方案治療CLL的近期及遠(yuǎn)期療效。發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合利妥昔單抗治療CR率、OR率均較單純化療組顯著提高，這與國(guó)外報(bào)道一致，體現(xiàn)了聯(lián)合利妥昔單抗顯著的短期療效。長(zhǎng)期生存方面，應(yīng)用利妥昔單抗治療對(duì)中位PFS和OS無(wú)改善，這與CLL8臨床試驗(yàn)報(bào)道[7]不符。究其原因，可能是由于：(1)本研究應(yīng)用的利妥昔單抗是標(biāo)準(zhǔn)劑量，而不是國(guó)外常推薦的500 mg/m2；(2)部分一線沒(méi)有應(yīng)用利妥昔單抗的患者，二線治療采用利妥昔單抗，消除了對(duì)OS的影響；(3)病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短；(4)化療方案不統(tǒng)一，患者的基準(zhǔn)情況雖然沒(méi)有差異，但也有部分影響。另外，本研究患者應(yīng)用利妥昔單抗的劑量與國(guó)外報(bào)道[7]不同具有以下實(shí)際意義：(1)對(duì)患者而言更經(jīng)濟(jì)；(2)375 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)劑量用法與其他B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤一致，更容易在國(guó)內(nèi)臨床接受和推廣；不足之處是有可能影響療效。

治療后緩解深度是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和生存期的重要指標(biāo)。在德國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組的CLL8臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用FCR和FC方案治療且達(dá)到微小殘留病陰性的患者其PFS相近[7]。有報(bào)道應(yīng)用含利妥昔單抗方案治療44例CLL患者，證實(shí)療效達(dá)CR或PR的患者OS顯著延長(zhǎng)[13]。本研究顯示，無(wú)論是否聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗，一線治療獲得CR的患者其PFS及OS較未獲CR患者顯著延長(zhǎng)，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。

由于CLL細(xì)胞增殖緩慢，傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)檢出率不高，而染色體熒光原位雜交檢測(cè)提示超過(guò)80%的CLL病例合并13q-、11q-、17p-、+12等多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常，是預(yù)測(cè)CLL疾病預(yù)后的重要手段[14]。其中，伴有11q-或17p-者預(yù)后更差、疾病侵襲程度更高。本研究納入的伴高危遺傳學(xué)CLL患者中，應(yīng)用利妥昔單抗可以顯著提高患者ORR，表明高危患者應(yīng)用利妥昔單抗可獲益，但尚不能顯著改善PFS及OS。針對(duì)高危組患者，依魯替尼單藥治療可顯著提高ORR、PFS及OS[15]，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于一線治療伴17p-的CLL患者。另外，艾代拉里斯片(Idelalisib)及bcl- 2抑制劑對(duì)于高危及復(fù)發(fā)難治性CLL患者也獲得了較好療效[16- 17]。因此伴有高危遺傳學(xué)異常的CLL患者應(yīng)首選這些新藥治療，或同時(shí)聯(lián)合利妥昔單抗治療。

利妥昔單抗與哪種藥物聯(lián)合效果更佳，國(guó)內(nèi)外尚缺乏高質(zhì)量研究。在CLL治療中，由于發(fā)現(xiàn)CHOP樣方案與瘤可寧相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，因此很少將CHOP作為一線治療，RCHOP/CVP方案在國(guó)外應(yīng)用也較少。而以氟達(dá)拉濱為代表的嘌呤核苷類似物研究較多，一項(xiàng)大樣本回顧性分析提示R聯(lián)合CHOP樣方案治療合并基礎(chǔ)疾病的老年CLL患者，較單用CHOP樣方案可以顯著提高生存率[18]。但RCHOP與RFC方案沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照的比較。本研究顯示，雖然FC較CHOP方案有更高的ORR，但RFC與RCHOP樣方案相比，無(wú)論患者ORR、CR率，還是中位PFS和OS，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示RCHOP方案也可以作為部分患者的一線替代治療方案，但需要進(jìn)一步證實(shí)。在苯達(dá)莫司汀應(yīng)用臨床后，其地位也需要進(jìn)一步探討。

綜上，利妥昔單抗聯(lián)合化療可顯著提高初治CLL患者的反應(yīng)率，是CLL一線治療的優(yōu)先選擇，尤其對(duì)于遺傳學(xué)非高危組患者，還可提高PFS和OS。而對(duì)于伴高危遺傳學(xué)因素的患者，更應(yīng)寄希望于新藥治療。

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EfficacyofRituximabforPatientswithChronicLymphocyticLeukemia

LI Heng，XIONG Wenjie，LIU Huimin，YI Shuhua，Lü Rui，WANG Tingyu，YU Zhen，QIU Lugui，LI Zengjun

State Key Laboratory of Experimental Hematology，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

LI Zengjun Tel：022- 23909171，E-mail：zengjunli@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of rituximab in treating chronic lymphocytic leukemia (CLL).MethodsThe clinical data of CLL patients receiving fludarabine，cyclophosphamide±rituximab (with or without rituximab) regimen or cyclophosphamide，vincristine，and prednisone±doxorubicin±rituximab regimen in our hospital from March 2000 to February 2015 were analyzed retrospectively. Therapeutic efficacies and survivals of patients treated with different regimens were evaluated and compared.ResultsThe complete response (CR) rate and the overall response rate (ORR) in 72 patients (43.6%) treated with rituximab were significantly higher than those treated without rituximab (38.9%vs. 21.5%，P=0.015；83.3%vs. 60.2%，P=0.001). The median PFS and OS for patients treated with rituximab were 53.0 (27.0- 79.0) months and 112.0 (81.1- 142.9) months，and the median PFS and OS for patients treated without rituximab were 28.0 (18.3- 37.7) months and 89.0(72.0- 106.0)，but the results were not statistically significant (P=0.094，P=0.109). According to the cytogenetic features，patients were further divided into high-risk subgroup (with chromosome 17p deletion or 11q deletion) and non-high-risk subgroup. And in the high-risk subgroup，the ORR of patients treated with rituximab was 86.4%，which was significantly higher than that in patients treated without rituximab (53.3%)(P=0.012)；in the non-high-risk subgroup，the PFS was marginally prolonged in patients treated with rituximab，but the difference was not statistically significant(P=0.050).ConclusionsCompared with traditional chemotherapy，the chemoimmunotherapies with rituximab result in higher CR rate and ORR in CLL patients. In patients without 17p deletion or 11q deletion，the use of rituximab can marginally prolong PFS.

chronic lymphocytic leukemia；rituximab；antineoplastic combined chemotherapy；prognosis

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：800-805

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃(15JCYBJC27900) Supported by the Fundamental Application and Advanced Technology Research Program of Tianjin(15JCYBJC27900)

李增軍 電話：022- 23909171，電子郵件：zengjunli@163.com

R733.72；R557+.4；R453

A

1000- 503X(2017)06- 0800- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.011

2017- 03- 30)