針刺治療功能性消化不良作用機(jī)制研究進(jìn)展

孫忠人 田洪昭 尹洪娜 楊添淞 王明振 向棟國(guó) 李諾 張文釗

摘要：針刺治療功能性消化不良療效確切，其作用機(jī)制可能與胃動(dòng)力異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、腦腸肽分泌紊亂、血漿分子代謝物含量變化和基因表達(dá)異常有關(guān)。本文從電生理學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)、代謝及基因組學(xué)方面探討針刺作用機(jī)制，為臨床治療功能性消化不良提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：針刺；功能性消化不良；作用機(jī)制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.11.034

中圖分類(lèi)號(hào)：R245.31；R259.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）11-0138-03

Abstract： Acupuncture is effective in the treatment of functional dyspepsia， and its mechanism may be related to abnormal gastric motility， central nervous system dysfunction， brain intestinal peptide secretion disorder， plasma molecular metabolite content changes and abnormal gene expression. This article summarized the mechanism of acupuncture treatment for functional dyspepsia in recent years from the aspects of electrophysiology， imaging， molecular biology， metabolism and genomics， and provided basis for clinical treatment of functional dyspepsia.

Keywords： acupuncture； functional dyspepsia； mechanism； review

功能性消化不良（FD）是常見(jiàn)的功能性胃腸疾病之一，患病率為5%～40%[1]，按病理生理學(xué)和病因?qū)W可分為3個(gè)亞型：餐后窘迫綜合征（PDS）、上腹疼痛綜合征（EPS）及PDS和EPS癥狀重疊型。針刺治療FD效果良好，有望替代藥物治療[2]。茲從電生理學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)方面綜述近年針刺治療FD作用機(jī)制研究。

1 電生理學(xué)研究

胃電圖表明針刺可良性調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力。洪楓[3]采用電針刺激脾經(jīng)公孫、內(nèi)關(guān)，可明顯提高進(jìn)餐后胃電圖主波頻率和慢波頻率，調(diào)整胃腸節(jié)律。楊敏等[4]針刺足陽(yáng)明胃經(jīng)特定穴后，胃電圖頻率、振幅和節(jié)律明顯提高，優(yōu)于西藥組和胃經(jīng)非特定穴組。唐勝修等[5]辨證分型針刺治療FD，結(jié)果表明，脾胃虛弱組、肝胃不和組和胃熱陰虛組胃電圖主功率值均顯著提高，并與血漿胃動(dòng)素值的變化具有對(duì)應(yīng)性。Xu F等[6]經(jīng)皮電針刺激足三里和內(nèi)關(guān)，進(jìn)食狀態(tài)下正常胃慢波的百分比和功率明顯增加，提示經(jīng)皮電針刺激可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。

2 影像學(xué)研究

影像學(xué)可研究針刺治療FD腦區(qū)整合作用機(jī)制。胡偉等[7]采用功能磁共振成像（fMRI）掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)，針刺足三里治療FD主要激活下丘腦和海馬等腦區(qū)，同時(shí)針刺后患者血清胃泌素（GAS）含量降低，初步探索了穴位-經(jīng)絡(luò)-中樞-胃腸道的互動(dòng)機(jī)制。陳媛[8]采用fMRI掃描技術(shù)觀察到針刺胃俞募穴主要影響邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能活動(dòng)，小腦和前額葉皮質(zhì)是胃俞募配穴組、胃俞組和胃募穴組共同的中樞響應(yīng)腦區(qū)。Liu M等[9]采用靜息態(tài)fMRI低頻振幅掃描，發(fā)現(xiàn)針刺與艾灸足三里腦功能響應(yīng)差異明顯，針刺時(shí)和艾灸時(shí)比較主要引起右緣上回、右頂上小葉、右額中回、左小腦等腦區(qū)低頻振幅（ALFF）值的改變，針刺/艾灸后靜息態(tài)的比較差異在強(qiáng)度和區(qū)域大小上均明顯小于任務(wù)態(tài)，主要引起右中央后回、右緣上回、左楔前葉等腦區(qū)ALFF值的改變。Li Z等[10]選取足三里進(jìn)行針刺治療，針刺后FD患者右前扣帶皮質(zhì)、右內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、右眶額葉皮質(zhì)、左上枕回和右側(cè)楔回fMRI信號(hào)減弱，右腦島、右中央后回和右緣上回fMRI信號(hào)增強(qiáng)，提示針刺刺激反應(yīng)是影響腦功能狀態(tài)的重要因素。Fang J等[11]采用fcMRI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，針灸調(diào)節(jié)特定的認(rèn)知腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)，增強(qiáng)胃泌素和腦效應(yīng)，有效緩解消化道癥狀和體征，從而治療FD，提示可能與腦-腸軸正?；嘘P(guān)。

曾芳[12]采用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）技術(shù)，探討循經(jīng)取穴針刺、非循經(jīng)取穴針刺和非經(jīng)非穴針刺中樞響應(yīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)循經(jīng)取穴組邊緣系統(tǒng)-大腦各腦區(qū)異常增高的葡萄糖代謝全面降低。葡萄糖代謝顯著降低的重點(diǎn)腦區(qū)為雙側(cè)腦島、前扣帶回（ACC）、丘腦、中扣帶回（MCC）和小腦，而非循經(jīng)取穴組為左側(cè)ACC，非經(jīng)非穴組為右側(cè)MCC和右側(cè)丘腦。因此推斷，循經(jīng)取穴針刺治療FD的中樞響應(yīng)機(jī)制可能與對(duì)邊緣系統(tǒng)-大腦的協(xié)同整合及FD病情相關(guān)重點(diǎn)腦區(qū)的靶向性調(diào)節(jié)有關(guān)。Zeng F等[13]比較針刺胃經(jīng)腧穴和膽經(jīng)腧穴大腦PET-CT掃描的差異性，發(fā)現(xiàn)對(duì)感覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)（腦干和丘腦）和內(nèi)臟調(diào)制區(qū)的影響可能是胃經(jīng)和膽經(jīng)穴位治療FD的共同機(jī)制，對(duì)某些情緒/認(rèn)知相關(guān)區(qū)域（如前額葉皮質(zhì)）的調(diào)節(jié)是針刺胃經(jīng)穴和膽經(jīng)穴差異性腦區(qū)。

3 分子生物學(xué)研究

針刺既能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又能調(diào)控腦腸肽代謝，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的腦腸肽有胃動(dòng)素（MTL）、促生長(zhǎng)素（Ghrelin）、GAS等，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的腦腸肽有生長(zhǎng)抑素（SS）、神經(jīng)降壓素（NT）等[14]。

張衛(wèi)等[15]電針中脘、關(guān)元、天樞、足三里治療FD，治療后血清Ghrelin水平明顯提高。楊洋等[16]針刺治療FD，普通針刺組取中脘、天樞、足三里，辨證針刺組在此基礎(chǔ)上辨證加減治療。治療后各血漿GAS和MTL均明顯提高，辨證針刺組療效更優(yōu)。李學(xué)軍等[17]研究不同針刺強(qiáng)度對(duì)患者M(jìn)TL含量的影響，針刺中脘、天樞、足三里進(jìn)行提插捻轉(zhuǎn)手法刺激，發(fā)現(xiàn)能明顯升高血漿MTL含量。任秦有等[18]觀察針刺足三里對(duì)胃排空速度和MTL、SS水平影響，發(fā)現(xiàn)針刺后患者胃排空明顯加快，接近正常組，同時(shí)血漿MTL和SS水平提高。Zhang C X等[19]電針足三里、中脘、內(nèi)關(guān)、太沖、公孫治療FD患者，胃排空速度明顯加快、血漿MTL含量明顯提升。

周利等[20-22]基于腦腸軸理論，探討電針對(duì)FD大鼠血漿、腦和胃組織中Ghrelin的含量，針刺“足三里”“太沖”，接韓式穴位神經(jīng)刺激儀治療，治療后電針組血漿Ghrelin濃度、海馬、下丘腦、胃組織Ghrelin蛋白表達(dá)及Ghrelin受體（GHS-R）mRNA表達(dá)均優(yōu)于模型組及西藥組。楊云等[23]電針相同穴位治療FD大鼠，治療后血漿NT恢復(fù)正常水平。羊燕群等[24]針刺“足三里”治療FD大鼠，治療后針刺組血清MTL和Ghrelin濃度均上升。

4 代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)研究表明針刺可良性調(diào)節(jié)血漿中大分子和小分子代謝產(chǎn)物的含量。

吳巧鳳等[25]采用氫譜核磁共振（1H NMR）代謝組學(xué)技術(shù)探究電針與西藥治療FD機(jī)理差異，治療后2組大分子代謝物的改變趨于一致，對(duì)于小分子代謝物電針組主要升高乳酸、葡萄糖、乙酰乙酸的含量。周思遠(yuǎn)[26]采用1H NMR代謝組學(xué)技術(shù)研究俞募配穴組和非經(jīng)非穴組針刺治療機(jī)制，表明針刺可良性調(diào)節(jié)磷脂酰膽堿含量，降低α-葡萄糖，升高乳酸含量，俞募配穴針刺還可升高賴氨酸含量，對(duì)β-葡萄糖、蘇氨酸、乙酞乙酸鹽含量也有顯著的調(diào)節(jié)作用。同時(shí)也觀察到針刺影響代謝物含量的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。李曉亮[27]采用高效液相色譜-質(zhì)譜連用代謝組學(xué)技術(shù)分析針刺合募配穴、下合穴、募穴的血漿代謝標(biāo)志物，合募配穴組篩選出15個(gè)標(biāo)志物，下合穴組11個(gè)，募穴組11個(gè)，合募配穴的總體調(diào)節(jié)作用優(yōu)于下合穴和募穴。

5 基因組學(xué)研究

基因組學(xué)技術(shù)可分析針刺治療FD的微觀機(jī)制。Yang Q等[28]研究電針刺激足三里穴對(duì)胃腸蠕動(dòng)的影響機(jī)制，可能與蛋白激酶C（PKC）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)評(píng)估PKC和MAPK通路，結(jié)果提示胃動(dòng)力的提升可能與MAPK6、MAPK13、前列素內(nèi)環(huán)氧化物合成酶2的上調(diào)和膠原蛋白COL1A1的下調(diào)有關(guān)。胃動(dòng)力的降低可能與白細(xì)胞介素-1受體2型和基質(zhì)金屬蛋白酶-9下調(diào)相關(guān)。劉沐蒼[29]針刺“足三里”治療FD，通過(guò)表達(dá)譜基因芯片檢測(cè)針刺組和模型組大鼠腸組織差異基因169個(gè)，包括上調(diào)基因96個(gè)和下調(diào)基因93個(gè)，上調(diào)基因最顯著的有Slc34a2、Hbb-b1、Trpv6等，下調(diào)基因最顯著的有Acot1、Gbx1、LOC690226等。差異基因參與的信號(hào)通路主要與脂類(lèi)、碳水化合物、多糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和激素分泌有關(guān)。

6 小結(jié)

針刺治療FD作用機(jī)制復(fù)雜，影響因素較多。目前，電生理學(xué)主要研究針刺良性調(diào)節(jié)胃動(dòng)力機(jī)制；影像學(xué)主要分析中樞響應(yīng)機(jī)制，強(qiáng)調(diào)邊緣系統(tǒng)-大腦各個(gè)腦區(qū)整合作用的重要性；分子生物學(xué)可分析針刺治療后腦腸肽的變化，反映其對(duì)腦腸軸的調(diào)控機(jī)制；代謝組學(xué)可分析針刺后血漿大分子代謝物到小分子代謝物的含量變化；基因組學(xué)技術(shù)可從微觀層面檢測(cè)針刺治療FD相關(guān)基因。針刺作用影響因素之間的關(guān)聯(lián)尚未闡明，建議今后開(kāi)展大樣本、多技術(shù)同步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] MAHADEVA S， FORD A C. Clinical and epidemiological differences in functional dyspepsia between the East and the West[J]. Neurogastroenterol Motil，2016，28（2）：167-174.

[2] RST H， VCH C， CHL W， et al. Acupuncture and related therapies used as add-on or alternative to prokinetics for functional dyspepsia： overview of systematic reviews and network Meta-analysis[J]. Sci Rep，2017，7（1）：10320.

[3] 洪楓.電針公孫、內(nèi)關(guān)穴治療功能性消化不良療效觀察[J].上海針灸雜志，2016，35（1）：38-40.

[4] 楊敏，張紅星，鄒燃.針刺對(duì)功能性消化不良癥狀及胃動(dòng)力的影響[J].中國(guó)康復(fù)，2009，24（2）：100-102.

[5] 唐勝修，梁列新.功能性消化不良針刺分型治療胃動(dòng)素和胃電參數(shù)的相關(guān)性[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（1）：85-86.

[6] XU F， TAN Y， HUANG Z， et al. Ameliorating effect of transcutaneous electroacupuncture on impaired gastric accommodation in patients with postprandial distress syndrome-predominant functional dyspepsia：A pilot study[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2015，2015：168-252.

[7] 胡偉，張蔚，楊健，等.針刺足三里對(duì)功能性消化不良患者腦功能成像與胃泌素的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，35（5）：740-743.

[8] 陳媛.胃俞募配穴治療功能性消化不良的邊緣系統(tǒng)整合機(jī)制研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[9] LIU M， LIU C， WU J， et al. Low-frequency fluctuation amplitude analysis of resting-state fMRI for functional brain response differences between acupuncture and moxibustion at Zusanli （ST 36） in patient with functional dyspepsia[J]. Journal of Acupuncture & Tuina Science，2017，15（4）：230-236.

[10] LI Z， ZENG F， YANG Y， et al. Different cerebral responses to puncturing at ST36 among patients with functional dyspepsia and healthy subjects.[J]. Forschende Komplementarmedizin，2014，21（2）：99-104.

[11] FANG J， WANG D， ZHAO Q， et al. Brain-gut axis modulation of acupuncture in functional dyspepsia： a preliminary resting-state fcMRI study[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：860463.

[12] 曾芳.循經(jīng)取穴治療功能性消化不良的臨床療效評(píng)價(jià)及中樞響應(yīng)特征研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[13] ZENG F， LAN L， TANG Y， et al. Cerebral responses to puncturing at different acupoints for treating meal-related functional dyspepsia[J]. Neurogastroenterol Motil，2015，27（4）：559-568.

[14] 于濤，趙利娜，陳其奎.腦腸肽與功能性消化不良[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2012，17（4）：241-245.

[15] 張衛(wèi)，陳一.針刺對(duì)功能性消化不良患者心理因素及血清Ghrelin水平的影響[J].上海針灸雜志，2018，37（1）：37-41.

[16] 楊洋，艾芬，馬朝陽(yáng)，等.辨證針刺治療功能性消化不良的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（4）：411-414.

[17] 李學(xué)軍，龍小娜，劉禮梅，等.不同針刺強(qiáng)度對(duì)功能性消化不良患者臨床療效及胃排空的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26（9）：896-899.

[18] 任秦有，張超，黃裕新，等.針刺功能性消化不良患者足三里穴對(duì)其胃排空及相關(guān)激素水平影響的臨床研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010， 41（9）：819-821.

[19] ZHANG C X， GUO L K. Dalitong granule， combined with electroacupuncture in the treatment of functional dyspepsia： A randomized controlled trial[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine，2015，21（10）：743-750.

[20] 周利，程艷萍.電針對(duì)功能性消化不良大鼠胃促生長(zhǎng)素及其受體mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（3）：322-326.

[21] 周利，程艷萍.電針對(duì)功能性消化不良大鼠下丘腦和海馬胃促生長(zhǎng)素及受體mRNA表達(dá)的影響[J].上海針灸雜志，2015，34（7）：673-677.

[22] 周利，程艷萍.電針對(duì)功能性消化不良大鼠的胃排空和血漿Ghrelin的調(diào)節(jié)作用[J].湖北中醫(yī)雜志，2014，36（3）：19-21.

[23] 楊云，徐派的，辛玉，等.電針對(duì)功能性消化不良大鼠胃排空功能及NT的影響[J].湖北中醫(yī)雜志，2015，37（9）：1-3.

[24] 羊燕群，候陳鳳，彭丹，等.針刺足三里對(duì)FD胃排空及血清Motilin和Ghrelin的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（4）：881-883.

[25] 吳巧鳳，周思遠(yuǎn)，劉娟，等.基于代謝組學(xué)的電針與伊托必利治療功能性消化不良的比較研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（1）：1-5.

[26] 周思遠(yuǎn).針刺胃俞募穴治療功能性消化不良的1H-NMR代謝組學(xué)研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[27] 李曉亮.基于UPLC-MS技術(shù)的針刺合募配穴治療功能性消化不良的代謝組學(xué)研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[28] YANG Q， XIE Y D， ZHANG M， et al. Effect of electroacupuncture stimulation at Zusanli acupoint （ST36） on gastric motility： possible through PKC and MAPK signal transduction pathways[J]. BMC Complementary & Alternative Medicine，2014，14（1）：137.

[29] 劉沐蒼.針刺足三里穴治療功能性消化不良大鼠實(shí)驗(yàn)研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2016.