SHOC2基因突變致Noonan綜合征1例報(bào)告

梅玉霞 常國(guó)營(yíng) 莊 承 丁 宇 李 娟 李 辛 王 劍 王秀敏

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院（上海 200137）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

SHOC2基因突變致Noonan綜合征1例報(bào)告

梅玉霞1常國(guó)營(yíng)2莊 承1丁 宇2李 娟2李 辛2王 劍2王秀敏2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院（上海 200137）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

目的 探討SHOC2基因突變導(dǎo)致Noonan綜合征（NS）的臨床表型及分子診斷。方法 回顧分析1例NS患兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果 患兒，男，8個(gè)月。自出生后即存在喂養(yǎng)、睡眠困難，易哭吵，生長(zhǎng)緩慢發(fā)育落后。頭圍偏大，頭發(fā)稀疏、細(xì)黃，前額寬大突出，鼻梁扁平，眼距略寬，雙側(cè)眼裂向外下略?xún)A斜，無(wú)眼瞼下垂。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖顯示卵圓孔未閉，室間隔與左室稍肥厚。在患兒SHOC2基因中找到“新生突變（De novo）”，雜合錯(cuò)義變異c.4A＞G,p.Ser2Gly，其父母此位點(diǎn)為正?；蛐?。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，睡眠困難這一臨床表現(xiàn)目前在SHOC2基因突變類(lèi)型NS患者中尚無(wú)類(lèi)似報(bào)道。結(jié)論 SHOC2基因突變所致NS，其臨床表型跟國(guó)外報(bào)道基本一致。睡眠困難可能是SHOC2基因突變型NS的一個(gè)新的表型譜。

Noonan綜合征； SHOC2基因； 突變； 臨床表型

Noonan綜合征（Noonan syndrome，NS）于1968年由 Jacqueline Noonan 首次報(bào)道，是一類(lèi)常染色體顯性遺傳性疾病，具有完全的外顯率但表達(dá)可變，累及多個(gè)器官系統(tǒng)。主要臨床特征表現(xiàn)為特殊面容、先天性心臟病、身材矮小、發(fā)育遲緩、腎臟泌尿系統(tǒng)畸形等。NS在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率約為1∶2 500～1∶1 000[1,2]。2001年前 NS主要依據(jù)其特征性臨床表型來(lái)診斷，隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展和運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)約70%的NS患者存在基因突變，目前已明確與NS相關(guān)的基因有PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、SHOC2、CBL、MAP2K1、A2ML1、SOS2和RIT1[3,4]?，F(xiàn)回顧1例NS患者的臨床表型、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)結(jié)果，并結(jié)合查閱復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)NS表型和基因型的認(rèn)識(shí)，希望為臨床診斷、治療和遺傳咨詢(xún)提供更好的參考依據(jù)。

1 臨床資料

遲緩伴喂養(yǎng)困難8個(gè)月于2016年9月來(lái)上海兒童醫(yī)學(xué)中心就診?；純合礕2P2，母孕期常規(guī)產(chǎn)檢，無(wú)妊娠合并癥和并發(fā)癥，胎兒檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，孕37+6周順產(chǎn)娩出（臀位產(chǎn)）；出生體質(zhì)量3.3 kg，身高50 cm，出生時(shí)無(wú)窒息搶救史，Apgar評(píng)分具體不詳。生后母乳喂養(yǎng)，但吃奶量少，喂奶時(shí)出現(xiàn)吸吮無(wú)力、吞咽困難、容易嗆奶，1月齡時(shí)體質(zhì)量為3.1 kg。3月齡體質(zhì)量為3.5 kg，因吸吮困難由母乳喂養(yǎng)改配方奶喂養(yǎng)，但進(jìn)食量少，每次約15～30 mL。此外，患兒出生后數(shù)日開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)哭吵（不分晝夜），睡眠困難，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間短暫，每次睡眠時(shí)間約10～30 min，24 h累計(jì)睡眠時(shí)間約3～4 h。患兒大小便無(wú)異常，體溫?zé)o異常，無(wú)明顯氣促、青紫、呼吸困難等?；純杭易逯袩o(wú)類(lèi)似疾病史，父母非近親結(jié)婚，均體健，無(wú)遺傳性疾病史，有一哥哥2歲，生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)異常。

入院體格檢查：身高62 cm（＜P3），體質(zhì)量5.2 kg（＜P3）。神志清，發(fā)育落后（8月齡能翻身、抬頭，不能獨(dú)坐，不會(huì)呀呀發(fā)音），聽(tīng)力無(wú)異常，易激惹，呼吸平穩(wěn)，面色、反應(yīng)可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，未見(jiàn)咖啡斑及色素沉著；頭圍47 cm，頭發(fā)稀疏、細(xì)黃，前額寬大突出，鼻梁扁平，眼距略寬，雙側(cè)眼裂向外下略?xún)A斜，無(wú)眼瞼下垂，無(wú)眼球震顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏；鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，牙齒未萌出，高腭弓，無(wú)腭裂，咽部略紅；能抬頭，頸短，后發(fā)際線(xiàn)低，雙側(cè)耳朵對(duì)稱(chēng)，耳位偏后偏低；胸廓無(wú)明顯畸形，乳距寬，兩肺呼吸音清，未聞及羅音；心律齊，心前區(qū)未聞及病理性雜音；腹部軟，肝脾肋下未觸及，四肢肌張力低下，下肢明顯，肌力3～4級(jí)，雙側(cè)膝反射、跟腱反射無(wú)異常；男性外陰，陰囊小，皮褶少，睪丸能降入陰囊，大小約1 mL；布氏征（－），克氏征（－）?；純和獠恐饕憩F(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 Noonan綜合征患兒主要臨床特征

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、尿常規(guī)、肝腎功能、出凝血時(shí)間、甲狀腺功能、血尿串聯(lián)質(zhì)譜、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、免疫球蛋白、電解質(zhì)、腦脊液檢查均正常，甲狀旁腺素（PTH）0.31 pmol/L偏低。腦電圖提示輕度異常。頭顱MRI平掃示雙側(cè)腦室偏大，雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下隙增寬，雙側(cè)腦室后角旁白質(zhì)信號(hào)減少，枕大池區(qū)蛛網(wǎng)膜囊腫。頭顱CT示雙側(cè)側(cè)腦室稍大，枕大池稍大。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖示卵圓孔未閉，室間隔與左室稍肥厚，左心收縮功能正常范圍。心電圖示竇性心律，電軸左偏，T波變化。胸椎正側(cè)位片示第7胸椎椎體前緣似呈子彈頭樣改變，余胸椎未見(jiàn)異常。

經(jīng)家屬知情同意后，分別采集患兒及父母的外周血2 mL提取DNA，采用全外顯子測(cè)序方法分析目的基因。再利用Sanger測(cè)序驗(yàn)證經(jīng)二代測(cè)序分析的SHOC2基因的突變。使用UCSC在線(xiàn)軟件（http ∶//genome.ucsc. edu /index. html）設(shè)計(jì)SHOC2（GenBank序列號(hào)：NM_007373.3）基因變異位點(diǎn)的擴(kuò)增引物。使用rTaqDNA聚合酶（日本TaKaRa公司）經(jīng)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），PCR產(chǎn)物經(jīng)電泳后使用QIAquick Gel Extraction Kit(德國(guó)Qiagen公司）進(jìn)行純化，純化后產(chǎn)物經(jīng)ABI3730XL測(cè)序儀（美國(guó)Applied Biosystems公司）Sanger測(cè)序，測(cè)序數(shù)據(jù)使用美國(guó)SoftGenetics公司Mutation Surveyor軟件進(jìn)行分析。

基因檢測(cè)結(jié)果顯示，在患兒SHOC2基因中找到雜合的錯(cuò)義變異c.4A＞G,p.Ser2Gly。Sanger測(cè)序驗(yàn)證家系成員，發(fā)現(xiàn)其父母此位點(diǎn)為正?；蛐停虼嗽撟儺悶椤靶律蛔儯―e novo）”。見(jiàn)圖2。

圖2 Noonan綜合征患兒及其父母基因檢測(cè)結(jié)果

患兒在隨訪過(guò)程中，于 9個(gè)月時(shí)因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，發(fā)熱6天”入住上海市兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)頭孢呋辛抗感染，氨基酸肌醇維生素B12，脾氨肽口服凍干粉提高免疫力，氯硝基安定幫助睡眠，高熱卡深度水解配方鼻飼喂養(yǎng)等治療后出院。出院后仍在內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科、營(yíng)養(yǎng)科、心血管科定期隨訪至今。共發(fā)生呼吸道感染2次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院兒科門(mén)診抗炎后病愈。因“腹瀉、嘔吐”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院兒科就診2次，對(duì)癥治療后癥狀消失。最近一次隨訪時(shí)患兒1歲4個(gè)月，仍易激惹、煩躁，睡眠時(shí)間較前略有改善，每次1～2 h，24 h累計(jì)睡眠時(shí)間6～7 h，奶量500～600 mL/d，添加部分半流質(zhì)輔食，50～100 g/d。能有意識(shí)說(shuō)1～2個(gè)字，能獨(dú)坐，扶站片刻，不能抬腿、行走。體質(zhì)量7.41 kg（＜ P3），身高68.5 cm（＜ P3），頭圍48 cm（P50～ P75），頭發(fā)稀疏、脆，面部特征同前，乳距寬，胸廓無(wú)明顯畸形，肋軟骨輕度外翻，心肺無(wú)異常，四肢肌張力無(wú)明顯低下，肌力3～4級(jí)。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖示卵圓孔已閉合，室間隔及左室壁稍肥厚，左心收縮功能正常。頭顱MRI示胼胝體中后1/3略偏薄，小腦扁桃體位置稍低，枕大池?cái)U(kuò)張，雙側(cè)眼距寬。甲狀腺功能無(wú)異常，心肌酶無(wú)異常，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）＜25 ng/mL（51～303 ng/mL），IGF-1結(jié)合蛋白3（IGF-BP3）1.6 μg/mL（0.8～3.9 μg/mL）。

2 討論

目前認(rèn)為，絲裂原活化蛋白酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（RAS-MAPK）的信號(hào)上調(diào)是導(dǎo)致NS發(fā)病的根本原因。在該通路中編碼激活TRKs、RAS蛋白，RAS功能的調(diào)節(jié)器，以及下游信號(hào)傳感器的基因出現(xiàn)突變會(huì)導(dǎo)致RAS相關(guān)性疾病。NS是最常見(jiàn)的RAS相關(guān)疾病[5,6]。其主要特征包括身材矮小，先天性心臟缺陷，異常的骨骼畸形，典型的面部特征如前額寬闊、瞼裂高度偏斜、向下傾斜 ，眼瞼下垂、眼距寬，耳朵向下向后方旋轉(zhuǎn)成角等。目前為止，共報(bào)道有12個(gè)基因與NS以及類(lèi)NS樣疾病的發(fā)病有關(guān)，分別是PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、SHOC2、CBL MAP2K1、A2ML1、SOS2和 RIT1基因。

2003年Mazzanti等[7]發(fā)現(xiàn)一類(lèi)面部特征類(lèi)似NS，同時(shí)伴有生后生長(zhǎng)緩慢、輕度智力障礙、頭發(fā)稀疏易落、先天性心臟缺陷、皮膚色素沉著、色素痣等表現(xiàn)的患者，當(dāng)時(shí)缺乏分子生物學(xué)診斷依據(jù)，稱(chēng)之為合并有頭發(fā)稀疏的Noonan樣綜合征（Noonan-like syndrome with loose anagen hair，NS/LAH）。后來(lái)，研究者對(duì)25例NS/LAH患者進(jìn)行分子生物學(xué)檢查，證實(shí)其生物學(xué)基礎(chǔ)為SHOC2基因的c.4A＞G,p.Ser2Gly錯(cuò)義變異[8]。

SHOC2基因具有7個(gè)外顯子，位于染色體10q25上，可以被廣泛表達(dá)，它的c.4A＞G,p.Ser2Gly突變可以提供1個(gè)十四?；被┒说淖R(shí)別位點(diǎn)，十四飽和脂肪酸可以結(jié)合該位點(diǎn)，導(dǎo)致目標(biāo)基因表達(dá)從而上調(diào)RAS-MAPK通路信號(hào)。具體突變基因的表達(dá)臨床有其相應(yīng)的表型，SHOC2基因c.4A＞G,p.Ser2Gly錯(cuò)義突變的NS患者主要表現(xiàn)為具有典型NS特殊面部特征、身材矮小、認(rèn)知障礙、明顯多動(dòng)行為[8,9]。此外，還表現(xiàn)為頭發(fā)異常、心臟缺陷、皮膚色素沉著、喂養(yǎng)困難、骨骼異常、頭圍增大、掌紋細(xì)多深等。研究報(bào)道，約80%患者有肌張力減低和巨顱，60%存在羊水過(guò)多、巨大兒和喂養(yǎng)困難[10]。頭發(fā)異常是區(qū)別于其他NS最突出的表型，包括頭發(fā)細(xì)、脆容易扯斷、稀疏、生長(zhǎng)緩慢。目前報(bào)道的大部分患者都存在頭發(fā)異常，僅極少數(shù)患者無(wú)此特征，可能跟患者死于嬰兒早期，頭發(fā)表現(xiàn)不典型有關(guān)[11]。文獻(xiàn)檢索未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)報(bào)道由SHOC2基因突變引起的NS病例，本例患兒的臨床表型同國(guó)外報(bào)道基本一致，主要表現(xiàn)有NS嬰兒期特殊的面部特征，出生后明顯的喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)遲緩，發(fā)育落后，頭發(fā)稀疏易脫落，頭圍大，外生殖器陰囊皺褶少，肌張力肌力低下。結(jié)合臨床表型并利用二代測(cè)序排除相關(guān)基因后，從患者SHOC2基因中找到雜合的錯(cuò)義變異c.4A＞G,p.Ser2Gly。目前報(bào)道，約80%以上NS患者合并有心臟病變，其中以肺動(dòng)脈狹窄最常見(jiàn)，占40%～50%，肥厚性心肌病占10%～25%[12,13]。大部分NS/LAH患者同樣存在心臟病變，但主要表現(xiàn)為二尖瓣異常和室間隔缺損，個(gè)別報(bào)道有快速進(jìn)展的肥厚性心肌病[11]。本例患兒彩色多普勒超聲心動(dòng)圖顯示存在先天性卵圓孔未閉合。除以上常見(jiàn)表型外，少數(shù)患者合并惡性腫瘤[9,10]。盡管目前尚無(wú)證據(jù)表明，SHOC2基因突變與人類(lèi)腫瘤發(fā)病相關(guān)，但相關(guān)病例報(bào)道表明，在NS/LAH患者中SHOC2基因突變?cè)黾幽承┨禺愋阅[瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、腦瘤、急性白血病等[14]。本例患兒盡管從目前的相關(guān)檢查中未發(fā)現(xiàn)存在惡性腫瘤的依據(jù)，但仍需要密切隨訪觀察。

除上述特征性表現(xiàn)外，本例患兒還存在明顯的睡眠困難，這一表型在國(guó)外已報(bào)道的SHOC2基因突變的NS病例中未被描述過(guò)。有研究表明，SHOC2基因參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞分化過(guò)程，當(dāng)SHOC2基因損耗時(shí)可以導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少?gòu)亩绊懮窠?jīng)軸突的生長(zhǎng)發(fā)育[15]。因此，本例患兒出現(xiàn)明顯的睡眠困難可能與SHOC2基因突變導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育異常有關(guān)。目前在已有的病例報(bào)道中尚無(wú)此表型描述，仍需增加樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)于NS的治療，目前以對(duì)癥治療為主，建議多學(xué)科聯(lián)合隨訪。先天性心臟異常如肺動(dòng)脈狹窄患者可根據(jù)狹窄不同程度，選擇定期隨訪、介入治療或外科手術(shù)治療。存在嚴(yán)重喂養(yǎng)困難者要營(yíng)養(yǎng)科定期隨訪，根據(jù)喂養(yǎng)困難程度和營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)整喂養(yǎng)方案。在NS患者中，很多患者下丘腦-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸存在異常，表現(xiàn)為生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）或?qū)ιL(zhǎng)激素（GH）不敏感[16]。SHOC2基因突變的NS多伴有明顯的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，NS/LAH患者普遍存在GH缺乏和/或低水平的IGF-1和IGF-BP3[17]。早在2007年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局就推薦伴有身材矮小的NS

患者可予重組人生長(zhǎng)因子（rhGH）治療。盡管對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用rhGH治療的效果和安全性仍存在不確定性，

但很多研究表明rhGH治療可提高IGF-1的水平、加快生長(zhǎng)速率，改善NS患者的成年身高，而且在密切隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[16,18,19]。甚至有學(xué)者利用rhGH治療NS/LAH不僅可以改善患者身高還可以改善肌力和肌張力[20]。

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Noonan syndrome caused by mutation of SHOC2 gene: a case report

MEI Yuxia1, CHANG Guoying2, ZHUANG Cheng1, DING Yu2, LI Juan2, LI Xin2, WANG Jian2, WANG Xiumin2(1.The Seventh People’s Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200137, China; 2.Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

Objective To investigate the clinical phenotype and molecular diagnosis of Noonan syndrome (NS) caused by mutations in SHOC2 gene. Methods The clinical data and gene testing results of one child with NS were analyzed retrospectively. Results This is an 8-month-old infant. Since birth, the boy had feeding and sleeping diff i culties, irritability,and growth retardation. The boy had large head circumference, sparse, thin and yellow hair, broad and prominent forehead, fl at nose, slightly wide eye distance, and slightly bilateral eye fi ssure outward tilt, no eyelid ptosis. Echocardiography showed patent foramen ovale, ventricular septum and left ventricular hypertrophy. A novel mutation (De novo) was found in the SHOC2 gene,heterozygous missense mutation c.4A＞G, p.Ser2Gly His parents were normal genotypes. According to the clinical characteristics,relevant literature was reviewed. The clinical manifestation of sleep difficulty has not been reported in the NS patients with SHOC2 mutation. Conclusions This is the fi rst domestic reported NS case with SHOC2 mutation. The phenotype is consistent with the foreign reports. Sleep diff i culty may be a new phenotype of NS with SHOC2 mutation.

Noonan syndrome; SHOC2 gene; mutation; clinical phenotype

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.006

王秀敏 通信作者：wangxiumin1019@126.com

患兒，男，8個(gè)月，漢族，浙江臺(tái)州人，因生長(zhǎng)發(fā)育

2017-06-28)

鄒 強(qiáng))