配對(duì)盒4基因 R192S、R192H多態(tài)性與兒童青少年肥胖的研究

孔元梅 王春林 梁 黎 方燕蘭 朱建芳

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科（浙江杭州 310003）

配對(duì)盒4基因 R192S、R192H多態(tài)性與兒童青少年肥胖的研究

孔元梅 王春林 梁 黎 方燕蘭 朱建芳

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科（浙江杭州 310003）

目的 研究配對(duì)盒4（PAX4）基因 rs3824004（574C＞A；R192S）、rs2233580（575G＞A；R192H）多態(tài)性與兒童青少年肥胖及代謝指標(biāo)的相關(guān)性。方法 隨機(jī)選取103例肥胖兒童，平均年齡（10.82±2.57）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）（26.82±4.57）kg/m2；同期體檢的100例正常體質(zhì)量?jī)和癁閷?duì)照組，年齡（10.60±2.84）歲，BMI（16.79±2.13）kg/m2。測(cè)量并比較兩組血壓、體格指標(biāo)以及血代謝指標(biāo)。肥胖組兒童行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和總體胰島素敏感指數(shù)（WBISI）。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)PAX4 rs3824004、rs2233580多態(tài)性，分析多態(tài)位點(diǎn)的等位基因頻率和基因型頻率及組間差異，以及不同基因型與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果 肥胖組的身高、體質(zhì)量、BMI、收縮壓、舒張壓、腰圍、臀圍、腰圍身高比（WHtR）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均高于對(duì)照組，高密度脂蛋白（HDL）低于對(duì)照組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；蚍植碱l率符合Hard-Weinberg平衡，rs3824004肥胖組和對(duì)照組的A等位基因頻率分別為4.9%和5.0%，CA基因型頻率分別為9.7%和10.0%；兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rs2233580肥胖組的GA基因型頻率為25.2%，高于對(duì)照組（11.0%）；A等位基因頻率為12.6%，也高于對(duì)照組（5.5%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。rs2233580 GA基因型的BMI及腰圍高于GG基因型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但logistic回歸分析顯示PAX4 rs2233580基因型與代謝指標(biāo)并無相關(guān)性（P均＞0.05）。肥胖組PAX4 rs2233580不同基因型間HOMA-IR和WBISI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 PAX4 rs2233580影響B(tài)MI及腰圍，可能參與兒童肥胖的發(fā)生，但不是兒童青少年肥胖發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

肥胖； 配對(duì)盒4基因； 兒童

兒童青少年肥胖日趨世界性流行，已被證明是糖尿病發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[1]。肥胖是由多種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致，家系分析和雙生子研究表明，遺傳因素在肥胖發(fā)生中起著非常重要的作用，但單基因突變導(dǎo)致肥胖僅占肥胖患者的5%～7%，大部分肥胖是多基因病[2]。隨著研究的深入，與肥胖相關(guān)的易感基因被不斷發(fā)現(xiàn)。

配對(duì)盒4（PAX4）基因是配對(duì)同源結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子PAX家族中的一員，定位于7q32.1，主要在胰島β細(xì)胞中表達(dá)，在胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[3,4]。PAX4基因突變會(huì)削弱其轉(zhuǎn)錄活性，從而影響胰島β細(xì)胞的壽命或增殖。目前對(duì)PAX4的研究大多與糖尿病相關(guān)[5]，而且該基因上真正的致病或易感位點(diǎn)尚不完全清楚。在746例泰國(guó)的2型糖尿?。═2DM）患兒中發(fā)現(xiàn)PAX4 rs2233580基因型和等位基因頻率顯著高于對(duì)照組[6]，突變后影響胰島β細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，降低胰島素活性。在對(duì)大樣本的中國(guó)T2DM研究中發(fā)現(xiàn)，PAX4 rs2233580在亞洲T2DM中具有種族特異性[7]。本研究以中國(guó)肥胖兒童青少年為對(duì)象，采用病例-對(duì)照研究方法，分析PAX4 rs3824004、rs2233580突變情況以及與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年6月至2016年12月入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科的103例肥胖兒童青少年為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤16歲；②體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞同年齡、同性別第95百分位（P95）[8]；③剔除患有糖尿病及其他內(nèi)分泌、遺傳代謝、腎臟、內(nèi)科急慢性疾病及使用調(diào)節(jié)血糖、血壓、血脂等各種藥物者。選擇同期接受健康體檢的100例性別、年齡與肥胖組相匹配的漢族兒童青少年為正常對(duì)照組， 其BMI處于同年齡、同性別P25～P75之間。

本研究均征得家長(zhǎng)知情同意，研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.2 血壓測(cè)量 取坐位由專人以臺(tái)式血壓計(jì)測(cè)量右臂肱動(dòng)脈血壓，間隔2 min，連測(cè)2次取平均值。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 于體格測(cè)量前日晚上清淡飲食，空腹10 小時(shí)以上，清晨8時(shí)抽取靜脈血測(cè)空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平。

1.2.4 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn) 肥胖組兒童測(cè)試前空腹10小時(shí)，測(cè)量當(dāng)日清晨口服含1.75 g/kg無水葡萄糖的糖水（最大量不超過75 g），從飲第一口糖水開始計(jì)時(shí)，于30min、60min、90min和120min分別抽靜脈血檢測(cè)血糖和胰島素。

1.2.5 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和總體胰島素敏感指數(shù)（WBISI）計(jì)算公式[9]為：HOMAIR=[空腹胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）]/22.5，WBISI=10 000/｛[空腹胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mg/dl）] ×[平均胰島素（mIU/L）×平均血糖（mg/dl）]｝1/2。

1.2.6 基因型檢測(cè) 抽取受檢者外周血3 mL，EDTA抗凝，采用全血DNA提取試劑盒抽提外周血白細(xì)胞基因組DNA進(jìn)行聚合酶連反應(yīng)。PCR擴(kuò)增上游引物：5’-GCAGAGGCACTGGAGAAAG-3’，下游引物：5’-TACTTTATGCTGCCTGTCACC-3’，產(chǎn)物片段長(zhǎng)度為828 bp。擴(kuò)增體系為20 μL，含10×Buffer 5 μL，dNTP 4 μL，上游引物2 μL，下游引物2 μL，基因組DNA 2 μL，Taq DNA聚合酶（5 u/μL）0.4 μL。擴(kuò)增條件：95℃預(yù)變性5 min，95℃變性30 s，60℃退火30 s，72℃延伸30 s，共30個(gè)循環(huán)；最后72℃總延伸5 min。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)電泳檢測(cè)后，送至上海華大基因采用ABI3730測(cè)序儀進(jìn)行測(cè)序。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

精確掌握貧困地區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施、政策制度、勞力結(jié)構(gòu)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展能力等實(shí)情，精準(zhǔn)填平補(bǔ)齊扶貧供給資源，改變扶貧資源規(guī)模偏小、資源總量偏少、資源質(zhì)量偏低、資源結(jié)構(gòu)不合理的病態(tài)。通過改革精準(zhǔn)扶貧制度、完善扶貧機(jī)構(gòu)、培養(yǎng)貧困人才、提高脫貧能力，構(gòu)建多維度多層次精準(zhǔn)扶貧保障體系，提高貧困地區(qū)供給側(cè)效率和質(zhì)量，保障精準(zhǔn)識(shí)別、精準(zhǔn)幫扶、精準(zhǔn)管理扶貧對(duì)象，確保精準(zhǔn)脫貧，助力精準(zhǔn)扶貧。

應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布并滿足方差齊性數(shù)據(jù)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；TG、ALT、AST、HOMAIR、WBISI經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)?；蚍植碱l率進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析PAX4 rs2233580突變的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

肥胖組103例，男66例、女37例，平均年齡（10.82±2.57）歲，BMI（26.82±4.57）kg/m2。對(duì)照組100例，男67例、女33例，平均年齡（10.60±2.84）歲，BMI（16.79±2.13）kg/m2。兩組間的性別比、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肥胖組的身高、體質(zhì)量、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、腰圍、臀圍、腰圍身高比（WHtR）、FPG、TC、LDL、TG、ALT及AST水平均高于對(duì)照組，而HDL低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 基因測(cè)序結(jié)果

PAX4第5外顯子NCBI參照序列，第192位密碼子為CGT，編碼精氨酸（圖1）。PAX4第5外顯子rs3824004序列，第192位密碼子從CGT→AGT，其所編碼的精氨酸被絲氨酸取代，為錯(cuò)義點(diǎn)突變（圖2）。PAX4第5外顯子rs2233580序列，第192位密碼子從CGT→CAT，其所編碼的精氨酸被組氨酸取代，為錯(cuò)義點(diǎn)突變（圖3）。

圖1 PAX4第5外顯子NCBI參照序列

圖2 PAX4第5外顯子rs3824004序列

圖3 PAX4第5外顯子rs2233580序列

2.3 基因分布頻率的平衡性檢驗(yàn)

rs3824004和rs2233580的基因分布頻率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.55、2.04，P均＞0.05），基因期望值與觀察值吻合較好，符合Hardy-Weinberg平衡。

2.4 各組等位基因頻率及基因型頻率比較

rs3824004肥胖組和正常對(duì)照組的A等位基因頻率分別為4.9%和5.0%，CA基因型頻率分別為9.7%和10.0%，各組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。rs2233580肥胖組的GA基因型頻率為25.2%，高于正常對(duì)照組（11.0%）；rs2233580肥胖組的A等位基因頻率為12.6%，也高于正常對(duì)照組（5.5%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 肥胖組和對(duì)照組一般情況

表1 肥胖組和對(duì)照組一般情況

項(xiàng) 目 肥胖組(n=103) 對(duì)照組(n=100) 統(tǒng)計(jì)量 P男/女(n) 66/37 67/33 χ2=0.19 0.661年齡/歲 10.82±2.57 10.60±2.84 t=0.26 0.564身高/cm 149.52±14.75 137.42±15.87 t=5.63 ＜0.001體質(zhì)量/kg 61.98±21.37 32.56±10.21 t=12.58 ＜0.001 BMI/kg·m－2 26.82±4.57 16.79±2.13 t=20.15 ＜0.001 SBP/mmHg 117.51±9.75 106.05±7.92 t=9.00 ＜0.001 DBP/mmHg 69.43±8.42 65.31±9.49 t=3.19 0.002腰圍/cm 88.32±11.92 58.60±8.00 t=20.11 ＜0.001臀圍/cm 95.14±11.95 67.85±9.80 t=17.11 ＜0.001 WHtR 0.57±0.10 0.43±0.07 t=13.71 ＜0.001 FPG/mmol·L－1 5.33±0.68 5.11±0.43 t=2.70 0.008 TC/mmol·L－1 4.15±0.72 3.80±0.56 t=3.75 ＜0.001 HDL/mmol·L－1 1.28±0.32 1.45±0.25 t=4.34 ＜0.001 LDL/mmol·L－1 2.37±0.67 1.76±0.40 t=7.54 ＜0.001 TG/mmol·L－1 1.28±0.68 0.70±0.21 t=8.90 ＜0.001 ALT/mmol·L－1 42.77±55.29 10.87±4.22 t=10.23 ＜0.001 AST/mmol·L－1 32.08±29.20 21.64±4.50 t=4.21 ＜0.001

2.5 PAX4不同基因型間代謝指標(biāo)相關(guān)性比較

rs3824004 CC和CA基因型的身高、體質(zhì)量、BMI、SBP、DBP、腰圍、臀圍、WHtR、FPG、TC、HDL、LDL、TG、ALT及AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

rs2233580 GA基因型BMI（24.42 ±7.12) kg/m2顯著高于GG基因型（21.31±5.81) kg/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.82，P=0.005）；GA基因型的腰圍（86.30 ±11.11) cm也顯著高于GG基因型（70.05±17.87) cm（t=6.78，P＜0.001）；GG和GA基因型的身高、體質(zhì)量、SBP、DBP、臀圍、WHtR、FPG、TC、HDL、LDL、TG、ALT及AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，rs2233580基因型與代謝指標(biāo)無相關(guān)性（P均＞0.05）。

2.6 肥胖組PAX4 rs2233580不同基因型間胰島素抵抗程度比較

肥胖組rs2233580 GA基因型HOMA-IR（6.29±3.78）和GG基因型HOMA-IR（6.71±4.90）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.34，P=0.261）；GA基因型WBISI（2.08±1.33）和GG基因型WBISI（2.48±1.92）差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.73，P=0.073）。

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及生活水平的提高，我國(guó)兒童青少年肥胖癥越來越受到社會(huì)和家庭的重視。據(jù)美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)（The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES) 顯示，2～19 歲兒童青少年的肥胖患病率為16.9%。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，我國(guó)中小學(xué)生肥胖高達(dá)8.9%，并有逐年上升趨勢(shì)[10,11]。營(yíng)養(yǎng)攝入與吸收失衡、行為、環(huán)境和基因等因素均可導(dǎo)致肥胖發(fā)生。研究表明，5%左右的肥胖兒童存在復(fù)雜的多基因數(shù)量性狀效應(yīng)[12]。

PAX4是胰腺發(fā)育早期的必須轉(zhuǎn)錄抑制因子。近年來，越來越多的研究表明PAX4多態(tài)性與糖尿病的發(fā)生相關(guān)[13]。我們?cè)釉\1例12歲肥胖兒童，其母親、舅舅及外婆均患有糖尿病，該患兒及其母親、外婆糖尿病相關(guān)基因篩查結(jié)果顯示，PAX4 5號(hào)外顯子rs3824004突變，該位點(diǎn)突變目前國(guó)內(nèi)外尚無與肥胖患者相關(guān)的報(bào)道。

rs3824004（574C＞A，R192S）與rs2233580（575G＞A，R192H）位于PAX4第5外顯子相鄰位置，編碼同一個(gè)氨基酸（精氨酸），突變后分別引起由精氨酸到絲氨酸和組氨酸的突變。本研究發(fā)現(xiàn)rs3824004多態(tài)性頻率在肥胖組和對(duì)照組比較無明顯差異，而肥胖組rs2233580多態(tài)性頻率較對(duì)照組顯著升高，這與在T2DM患者中rs2233580多態(tài)性頻率顯著高于正常對(duì)照組相符[6,7]，也表明兒童青少年肥胖是糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。并且，GA基因型兒童的BMI及腰圍顯著高于GG基因型（P＜0.05），即575G＞A改變可以導(dǎo)致兒童青少年BMI和腰圍增加，與肥胖的發(fā)生可能有關(guān)。但logistic回歸分析顯示，rs2233580基因型與肥胖代謝指標(biāo)并無相關(guān)性，提示575G＞A改變可能參與兒童青少年肥胖的發(fā)生，但不是獨(dú)立影響因素。

胰島素抵抗是T2DM、肥胖癥、高血壓、高血脂的共同發(fā)病基礎(chǔ)。本研究顯示肥胖組PAX4 rs2233580不同基因型間HOMA-IR及WBISI無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未能證實(shí)PAX4 rs2233580多態(tài)性與胰島素抵抗相關(guān)。而相關(guān)研究顯示，PAX4 rs2233580在T2DM患者對(duì)胰島素敏感性降低中起重要作用[6]。本研究肥胖組樣本量比較小（103例），盡管PAX4 rs2233580不同基因型間WBISI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P為0.073，如進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，可能差異會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需進(jìn)一步的研究。

總之，本研究初步顯示PAX4 rs2233580多態(tài)性與中國(guó)兒童青少年肥胖的發(fā)生有關(guān)，但與糖代謝、脂代謝以及胰島素抵抗等是否相關(guān)，還有待進(jìn)一步深入研究。

表2 肥胖組和對(duì)照組PAX4基因型頻率及等位基因頻率比較[n(%)]

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Association of PAX4 R192S and R192H polymorphism with obesity in children and adolescents

KONG Yuanmei,WANG Chunlin, LIANG Li, FANG Yanlan, ZHU Jianfang (Department of Pediatrics, The First Aff i liated Hospital of Zhejiang University Hangzhou, 310003, Zhejiang, China)

Objective To investigate association of the paired box 4 (PAX4) gene rs3824004 (574C＞A; R192S) and rs2233580 (575G＞A; R192H) polymorphism with obesity and metabolic markers in children and adolescents. Methods A total of 103 obese children were randomly selected, and an average age was (10.82±2.57) years, and body mass index (BMI)was (26.82±4.57) kg/m2. At the same period, 100 normal weight children were selected as the control group, and an average age of (10.60±2.84) years, and BMI was (16.79±2.13) kg/m2. The blood pressure, physical measurements, and blood metabolic parameters were measured and compared. The oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin release test were performed in the obesity group. The homeostasis model insulin resistance index (HOMA-IR) and the overall insulin sensitivity index (WBISI)were calculated. PAX4 rs3824004 and rs2233580 polymorphism were detected by PCR. The differences of allele frequency and genotype frequency of polymorphic loci were analyzed, and the correlation between different genotypes and metabolic indexes was analyzed. Results The height, weight, BMI, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, waist circumference,hip circumference, waist to height ratio (WHtR), fasting blood glucose (FPG), total cholesterol (TC), low density lipoprotein(LDL), triacylglycerol (TG), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) in the obesity group were signif i cantly higher than those in the control group, and the high density lipoprotein (HDL) was signif i cantly lower than that in the control group (all P＜0.05). The frequency of gene distribution was in accordance with the Hard-Weinberg balance. Thefrequencies of A allele of rs3824004 in obesity and control groups were 4.9% and 5.0%, respectively, and the frequencies of CA genotype were 9.7% and 10.0%, respectively, and there was no signif i cant difference between two groups (P＞0.05). The frequency of GA allele of rs2233580 in obesity group was 25.2%, which was significantly higher than that in control group(P＜0.05). The BMI and waist in rs2233580 GA genotype were signif i cantly higher than those in GG genotype (all P ＜0.05).However, logistic regression analysis showed that there was no correlation between PAX4 rs2233580 genotype and metabolic markers (all P＞0.05). There were no significantly differences in HOMA-IR and WBISI among different genotypes of PAX4 rs2233580 in obesity group (all P＞0.05). Conclusions PAX4 rs2233580 affects children's BMI and waist circumference and may be involved in the development of childhood obesity, but it is not an independent risk factor for obesity in children and adolescents.

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.11571309）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大慢性非傳染性疾病防控研究（No.2016YFC1305301）

王春林 電子信箱：e-mail：hzwangcl@zju.edu.cn

obesity; PAX4 gene; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.008

2017-07-14）

梁 華）