表皮生長因子受體突變型晚期非小細胞肺癌治療方案的選擇

柯彩屏

（茂名市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525000）

表皮生長因子受體突變型晚期非小細胞肺癌治療方案的選擇

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（茂名市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525000）

目的 觀察表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對表皮生長因子受體（EGFR）突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療效果。方法 對我院2015年1月至2016年7月收治的晚期NSCLC患者進行EGFR基因檢測，篩選出首次確診EGFR突變型晚期（Ⅲ～Ⅳ期）NSCLC患者52例，隨機分為觀察組和對照組，各26例，觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療方法，先實行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，每兩個周期評估一次療效，共6個周期，病情進展（PD）及不能耐受毒副作用時進行EGFR-TKI靶向治療。對照組始終采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案化療，直至出現(xiàn)PD及不能耐受毒副作用時終止試驗。觀察兩組化療效果、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。結(jié)果 觀察組客觀緩解率（76.9%）高于對照組（46.2%），差異具有顯著性（P＜0.05）。所有患者均隨訪至2016年7月，隨訪率100.0%，無失訪。觀察組一年P(guān)FS和OS高于對照組，且差異具有顯著性（P＜0.05）；觀察組白細胞減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組血小板減少、顱高壓以及肝腎功能損害情況無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療后序貫EGFR-TKI靶向治療是晚期NSCLC的有效治療方法，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者易于接受。

表皮生長因子受體突變型；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細胞肺癌

許多研究表明表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）可以有效延長晚期肺癌患者的生存時間。EGFR-TKI靶向治療以吉非替尼和厄洛替尼為代表，可以在取得明顯效果的同時避免傷害患者正常細胞[1，2]，因此在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。目前已經(jīng)有多組前瞻性臨床研究證實表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是EGFR-TKI靶向治療效果的有效預測因子[3]，因此，EGFR基因突變狀態(tài)對于是否采用EGFR-TKI靶向治療具有很大影響。本文對EGFR突變型患者行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療+EGFR-TKI靶向治療和單純培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療的效果進行比較。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇我院2015年1月至2016年7月收治的NSCLC患者共52例?；颊呔?jīng)病理學或細胞學檢測確診，且符合NSCLC診斷標準要求[4]。納入標準：年齡18～75歲；經(jīng)組織學診斷為肺癌并EGFR敏感突變（18/19/21位點突變）患者；有可評估病灶；PS0～1分者，預計生存期大于6個月；無嚴重心肺內(nèi)科疾??；滿足下列條件：ANC≥1.5×109/L，PLT≥70×109/L；肝腎功能各指標均為正常值上限的2倍。其中，男性29例，女性23例；年齡32～73歲，平均年齡（56.3±4.1）歲；臨床分期：Ⅲ期 30例，Ⅳ期22例；組織學類型：均為腺癌。

將52例患者隨機分為觀察組和對照組，每組26例。兩組患者一般資料比較無顯著性差異。

1.2 方法

觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療的化療方案。具體過程如下：第1天給予培美曲塞，靜脈滴注，在30 min內(nèi)滴完加入100 ml生理鹽水的500 mg/m2的培美曲塞，治療第1～3天給予順鉑75 mg/m2（總量），每兩個周期評估一次療效，共治療6個周期，病情進展（PD）及不能耐受毒副作用時進行EGFR-TKI靶向治療。6個周期后采用EGFR-TKI的代表藥物吉非替尼治療（250 mg，口服，1次/日），直至療程結(jié)束。

對照組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案，與觀察組前6個周期的化療方案相同。每兩個周期評估一次療效，出現(xiàn)PD及不能耐受毒副作用時終止治療。

化療開始后，要求患者定時做相應(yīng)檢查，包括尿、血常規(guī)，每隔3天查一次，對于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行對癥處理，如骨髓抑制、嘔吐、惡心等，治療方法包括抗感染、止吐、護肝等。

1.3 觀察指標

本研究中兩組患者每兩個周期進行一次評價，了解臨床療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察主要終點指標為無進展生存期（PFS），次要終點指標為客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）[5]。

1.4 效果評估

腫瘤的治療效果可以分為4種，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及進展（PD）[6]。無進展生存期（PFS）是指從化療開始到疾病進展的時間，總生存期（OS）指從化療開始到患者死亡或患者接受末次隨訪的時間。客觀緩解率（ORR）=CR＋PR[7]。對于不良反應(yīng)則需要按照WHO相關(guān)分級標準，評估嚴重程度[8]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組客觀緩解率為76.9%，對照組為46.2%，差異具有顯著性（P＜0.05，見表 1）。

表1 兩組患者近期療效比較（n）

2.2 遠期療效

兩組均隨訪至2016年7月，隨訪率100.0%，無失訪。觀察組一年 OS為 61.5%（16/26），對照組為 30.8%（8/26），兩組比較差異具有顯著性（χ2=4.952，P=0.026）；觀察組一年P(guān)FS為53.8%（14/26），對照組為19.2%（5/26），兩組比較差異具有顯著性（χ2=6.718，P=0.010）；對照組總生存時間為（9.8±2.1）個月，觀察組為（11.4±3.2）個月，兩組比較具有顯著性差異（t=2.132，P=0.024）；對照組無進展生存時間為（3.2±2.5）個月，觀察組為（5.3±2.1）個月，兩組比較差異具有顯著性（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

觀察組白細胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組血小板減少、顱高壓以及肝腎功能損害情況差異無顯著性（P＞0.05，見表 2）。

3 討論

相關(guān)研究顯示，有針對性地殺死腫瘤細胞的化療方法更受人們青睞，因此，針對NSCLC的靶向治療已成為近年來的研究熱點，其中以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表（代表藥吉非替尼和厄洛替尼）。吉非替尼是阿糖胞苷類似物，主要作用于NSCLC腫瘤細胞的DNA合成期，因其具有在細胞內(nèi)濃度自增強及掩蔽鏈終止的特點，故抗癌作用突出。培美曲塞也是經(jīng)過許多試驗研究證明比紫杉醇等傳統(tǒng)化療藥物效果更佳的一線化療藥物。研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療效果較好，同時不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此被廣泛應(yīng)用于臨床[9]。本研究將培美曲塞聯(lián)合順鉑方案與EGFR-TKI治療結(jié)合在一起，結(jié)果顯示觀察組效果優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)較少，表明采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療可以明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，患者更易接受。培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療的患者預后更好，說明在達到同樣預期目標的情況下，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療可以減輕患者痛苦，且對改善預后具有明顯作用。作為能夠預測吉非替尼療效的重要因素，EGFR基因突變率可能因不同人種對吉非替尼的反應(yīng)有明顯差異，多數(shù)研究認為敏感性突變與吉非替尼療效相關(guān)[10]。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

總之，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療后序貫EGFR-TKI靶向治療效果顯著，不良反應(yīng)少，患者易接受，值得臨床推廣。

[1]林寶釵，洪衛(wèi)，張沂平．表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療晚期 NSCLC 的耐藥機制及治療對策[J]．中國藥學雜志，2013，48（7）：501-504．

[2]孫宇，秦海峰，郭瑞，等．表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌獲益后出現(xiàn)緩慢進展33例回顧性分析[J]．中國臨床醫(yī)生雜志，2014（11）：29-31．

[3]Zeng Y D，Zhang L，Liao H，et a1．Gefltinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for Patients with brain metastasis from nonsmall-cell lung eancer：a retrospective study[J]．Asian Pac J Cancer Prey，2012（13）：909-914．

[4]邴雪，高衛(wèi)，李明燕．培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性[J]．山東醫(yī)藥，2013，53（21）：62-64．

[5]王春蘭，王明華，劉明亮．表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌研究進展[J]．國外醫(yī)藥（抗生素分冊），2015，36（2）：55-62．

[6]劉哲峰，焦順昌．非小細胞肺癌術(shù)后表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑輔助治療研究進展[J]．解放軍醫(yī)學院學報，2015（7）：751-754．

[7]林曉明，段林建，胡伶清，等．培美曲塞聯(lián)合順鉑治療肺腺癌臨床療效的 Meta 分析[J]．實用心腦肺血管病雜志，2014，22（10）：13-15．

[8]胡云峰，張鴻毅，雷俠，等．表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和自噬在腫瘤治療中的作用[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014，22（12）：3011-3014．

[9]張雪艷，韓寶惠．表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的耐藥機制及其應(yīng)對策略[J]．中國處方藥，2013（1）：45-48．

[10]王大志，袁琳卉，郭成業(yè)，等．老年人群晚期非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效預測因素分析[J]．中國老年保健醫(yī)學，2013，11（5）：48-51．

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1671-1246（2018）01-0156-02