椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄危險因素Meta分析

郝方方 滕文慧 胡慶婷 付蕾 宮文韜 張賢軍 王乃東 張勇

腦血管病是嚴重危及中老年人健康和生命的疾病之一，腦卒中作為腦血管病的主要臨床類型，包括缺血性卒中和出血性卒中，病殘率和病死率均較高［1]。后循環(huán)缺血性卒中占全部缺血性卒中的25%～40%，其中，椎動脈起始部狹窄約占32%［2]。業(yè)已證實，椎動脈起始部支架植入術治療椎動脈起始部狹窄致后循環(huán)缺血性卒中安全、有效［2?5]，但術后支架內(nèi)再狹窄（ISR）發(fā)生率較高［4，6]。Kogure等［7]的Meta分析顯示，椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率約為22.9%，遠高于其他部位。影響術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素有多種，包括患者因素，如性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、術前椎動脈狹窄長度和程度等；支架因素，如支架類型［金屬裸支架（BMS）或藥物洗脫支架（DES）]和支架品種等；術者因素，如操作技術和熟練程度等。本研究旨在系統(tǒng)評價椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素，以期為臨床防治椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標準

1.納入標準 （1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關于椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素的回顧性臨床研究。（2）研究設計：關于椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素的病例對照研究或隊列研究，分為椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄組（再狹窄組）和椎動脈起始部支架植入術后無支架內(nèi)再狹窄組（無再狹窄組）共兩組。（3）研究對象：缺血性卒中的診斷符合歐洲卒中組織（ESO）制定的缺血性卒中治療指南［8]，并經(jīng)數(shù)字減影血管造影術（DSA）證實為后循環(huán)狹窄所致，均行椎動脈起始部支架植入術，術后支架內(nèi)再狹窄診斷標準為支架內(nèi)管腔狹窄率≥50%［4]。（4）結局指標：隨訪期間（術后隨訪≥ 6個月）發(fā)生椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄，相關危險因素包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史和支架類型（金屬裸支架或藥物洗脫支架）。

2.排除標準 （1）病例數(shù)＜10例的臨床研究。（2）重復發(fā)表的文獻。（3）數(shù)據(jù)信息少或描述不詳細且無法獲取相關數(shù)據(jù)的文獻。（4）非英文和中文文獻。（5）動物實驗或綜述，非病例對照研究或隊列研究。（6）低質量文獻［Newcastle?Ottawa量表（NOS）評分＜5分]。（7）考慮到術者經(jīng)驗等因素無法準確評價，通過統(tǒng)計學方法排除或減少其對結果的影響。

二、文獻檢索

分 別 以 vertebral artery、vertebrobasilar insufficiency、stents、drug ?eluting stents、self expandable metallic stents等英文詞匯，以及椎動脈、椎底動脈供血不足、支架、再狹窄、危險因素等中文詞匯作為檢索詞，計算機檢索美國國立醫(yī)學圖書館生物醫(yī)學信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷蘭醫(yī)學文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館，以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)中國知識基礎設施工程（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）等國內(nèi)外知名數(shù)據(jù)庫發(fā)表的關于椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素的病例對照研究和隊列研究，同時查閱納入研究的參考文獻以補充可能遺漏的相關臨床研究。語種限制為中文和英文。檢索文獻發(fā)表或出版時間范圍限制為1966年1月1日-2017年3月30日。

三、文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩位相互獨立的評價者根據(jù)納入與排除標準篩選文獻。首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復、不符合納入與排除標準的文獻；其次，對可能納入的文獻進一步閱讀全文并交叉核對結果；最后，對存在異議的文獻，通過討論或請第三位研究者協(xié)助解決分歧。對資料存疑或資料缺失的文獻，通過與文獻作者或通訊作者聯(lián)系，盡可能獲得信息確認或補充。對符合納入標準的文獻提取以下數(shù)據(jù)資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國家或地區(qū)、發(fā)表日期等。（2）研究特征，包括研究對象（再狹窄組和無再狹窄組）的一般資料、基線可比性、相關危險因素［包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、支架類型（金屬裸支架或藥物洗脫支架）]、觀察時間、隨訪時間、失訪人數(shù)和失訪處理等。（3）結局指標，椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄。

四、文獻質量評價

由兩位相互獨立的評價者采用NOS量表［9?10]評價所納入的非隨機對照臨床試驗方法學的質量水平。分別對研究對象的選擇、組間可比性和暴露因素的測量進行評價：（1）研究對象選擇，共4分，分為4項條目，即再狹窄組病例的確定和代表性、無再狹窄組病例的選擇和數(shù)量。（2）組間可比性，共2分，1項條目，即研究設計和統(tǒng)計分析中兩組的可比性。（3）暴露因素測量，共3分，分為3項條目，即暴露因素的確定、是否采用相同方法確定兩組的暴露因素、有無應答率?？傇u分9分，≥5分為高質量文獻、＜5分為低質量文獻。

五、統(tǒng)計分析方法

采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用Mantel?Haenszel（M?H）模型以比值比（OR）表示，計量資料以加權均數(shù)差（WMD）表示，區(qū)間估計以95%CI表示，效應量的檢驗水準均為α=0.05。各項研究之間的異質性檢驗采用χ2檢驗，對異質性進行定量分析采用I2檢驗，當P＞0.100和I2≤50.000%，無異質性，采用固定效應模型進行合并效應分析；當P≤0.100和I2＞50.000%時，存在異質性，分析其異質性來源，采用隨機效應模型進行合并效應分析。通過敏感性檢驗對Meta分析結果之穩(wěn)定性進行評價：將固定效應模型與隨機效應模型相互轉換（即P≤0.100和I2＞50.000%時采用固定效應模型、P＞0.100和I2≤50.000%時采用隨機效應模型），并將OR值變換為相對危險度（RR）值、WMD值轉化為均數(shù)差（MD）值，重新計算95%CI，經(jīng)上述轉換后所得研究結論一致則表明Meta分析結果穩(wěn)定，反之則不穩(wěn)定。采用Egger法對所納入文獻的潛在發(fā)表偏倚進行檢驗，以P＞0.05為不存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of screening articles.

結 果

一、文獻檢索結果

經(jīng)初步檢索共獲得相關中文和英文文獻共3468篇，經(jīng) 閱讀文題和摘要，剔除重復和不符合納入標準的文獻3323篇，進一步閱讀全文剔除文獻134篇，最終納入11篇文獻［2，11?20（]英文3篇［2，11?12]、中文8篇［13?20]）共計440例椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄患者和912例椎動脈起始部支架植入術后無支架內(nèi)再狹窄患者，均為高質量文獻（NOS評分≥5分）。文獻檢索流程參見圖1，所納入文獻的基線資料和質量評價參見表1。

二、Meta分析結果

1.性別對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有9項臨床研究［11?19]共納入1263例患者（再狹窄組405例，無再狹窄組858例），各項研究之間不存在異質性（P=0.780，I2=0.000%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者性別差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.859，95%CI：0.632～1.168；P=0.333）。

表1 所納入11項臨床研究的一般資料和質量評價Table 1. Basic characteristics and quality assessment of 11 included studies

2.年齡對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 8 項臨床研究［2，11?14，18?20]納入 1080 例患者（再狹窄組359例，無再狹窄組721例），各項研究之間不存在異質性（P=0.213，I2=27.000%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（WMD=0.917，95%CI：?0.220～ 2.053；P=0.114）。

3.高血壓病史對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 10 項研究［2，11?16，18?20]納入1298例患者（再狹窄組419例，無再狹窄組879例），各項研究之間不存在異質性（P=0.579，I2=0.000%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者高血壓病史差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.262，95%CI：0.967～1.646；P=0.087）。

4.糖尿病病史對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 10 項研究［2，11?16，18?20]納入1298例患者（再狹窄組419例，無再狹窄組879例），各項研究之間不存在異質性（P=0.870，I2=0.000%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者糖尿病病史差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.169，95%CI：0.911～1.501；P=0.219）。

5.高脂血癥病史對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有 10 項臨床研究［2，11?16，18?20]共納入1298例患者（再狹窄組419例，無再狹窄組879例），各項研究之間不存在異質性（P=0.083，I2=41.100%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者高脂血癥病史差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.131，95%CI：0.850～1.506；P=0.398）。

6.吸煙史對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 有11項臨床研究［2，11?20]納入1352例患者（再狹窄組440例，無再狹窄組912例），各項研究之間存在異質性（P=0.006，I2=59.100%），故采用隨機效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者吸煙史差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.179，95%CI：1.373～3.458，P=0.001；圖2），提示吸煙史是椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素。

圖2 再狹窄組與無再狹窄組患者吸煙史比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of smoking between ISR group and non?ISR group.

7.支架類型對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的影響 （1）金屬裸支架：共有5項臨床研究［12?15，17]納入1004例患者（再狹窄組327例，無再狹窄組677例），各項研究之間不存在異質性（P=0.158，I2=39.400%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者金屬裸支架使用率差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.072，95%CI：1.560 ～ 2.753，P=0.000；圖3），提示使用金屬裸支架是椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素。（2）藥物洗脫支架：有5項臨床研究［12?15，17]共納入1004例患者（再狹窄組327例，無再狹窄組677例），各項研究之間不存在異質性（P=0.158，I2=39.400%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，再狹窄組與無再狹窄組患者藥物洗脫支架使用率差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.483，95%CI：0.363～0.641，P=0.000；圖4），提示使用藥物洗脫支架是椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的保護因素。

三、敏感性分析

將各項危險因素對椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄影響的結果中固定效應模型與隨機效應模型相互轉換、OR值與RR值或WMD值與MD值變換，結論仍一致，表明結果穩(wěn)定（表2）。

四、發(fā)表偏倚

將納入文獻逐篇進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示，除高血壓（P=0.039）外，余危險因素均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可忽略發(fā)表偏倚對結果的影響。

目前，椎動脈起始部狹窄的治療方法主要是藥

討 論

圖3 再狹窄組與無再狹窄組患者金屬裸支架使用率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of BMS utilization rate between ISR group and non?ISR group.

圖4 再狹窄組與無再狹窄組患者藥物洗脫支架使用率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of DES utilization rate between ISR group and non?ISR group.

物治療和血管內(nèi)支架植入術，后者是治療椎動脈起始部重度狹窄的重要方法。美國缺血性卒中預防指南推薦，對于癥狀性椎動脈起始部狹窄患者，藥物治療無效時可以選擇血管內(nèi)支架植入術［21]。癥狀性椎動脈起始部中重度狹窄采用血管內(nèi)支架植入術始于1996年［22]。隨著手術技術和材料的發(fā)展，椎動脈起始部支架植入術成功率和圍手術期安全性均顯著提高［23]。但有多項研究顯示，術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高［4，6]。椎動脈解剖學和組織學特征與其支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高密切相關。Kogure等［7]的Meta分析顯示，椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率約為22.9%，遠高于其他部位支架植入術。椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄率較高可能與椎動脈管徑較細有關［24]。其次，椎動脈起始部變異較大也是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的原因之一［25]。椎動脈起始部常出現(xiàn)先天性變異，多表現(xiàn)為一側椎動脈優(yōu)勢，而另一側椎動脈自起始部至顱內(nèi)段均較纖細，甚至出現(xiàn)雙側椎動脈管徑相差1～2倍或以上的情況，也是較纖細一側椎動脈支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的原因。既往文獻報道的椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的相關危險因素較多，但不同研究結果差異較大。

表2 效應模型相互轉換和統(tǒng)計量值變換后的敏感性分析Table 2. Sensitivity analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistic values

本Meta分析納入關于國內(nèi)外椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素的文獻，對研究最多的相關危險因素進行系統(tǒng)評價，納入11篇文獻共計1352例患者（再狹窄組440例，無再狹窄組912例），結果顯示，吸煙史是椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素，與既往文獻報道的吸煙損傷血管內(nèi)皮相一致［26?27]。在心血管病眾多危險因素中，吸煙僅次于高齡居第2位［28]。Madamanchi等［29]認為，吸煙者之所以發(fā)生血管內(nèi)皮功能紊亂，與機體氧化應激反應密切相關，吸煙使活性氧減少，而活性氧具有介導血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞增殖、生長和凋亡，單核細胞遷移和細胞分化，巨噬細胞分泌細胞因子等作用，是調節(jié)血管結構和功能的重要信號因子之一。與Bhoday等［30]的研究結論相一致，認為吸煙可以增加椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的風險。本Meta分析結果還顯示，使用金屬裸支架是椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素，而使用藥物洗脫支架是保護因素。既往研究顯示，不同支架類型發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的概率不同，金屬裸支架可以有效減少血管壁夾層動脈瘤和血管彈性回縮不良，但無法避免血管損傷后內(nèi)膜過度增生，因此，金屬裸支架植入術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高［31]。為減少支架本身對支架內(nèi)再狹窄的影響，研發(fā)出藥物洗脫支架并率先應用于冠狀動脈粥樣硬化性狹窄。藥物洗脫支架涂有抗增生藥、抗過敏藥、抗凝藥和抗炎癥反應藥，植入后可緩慢、持續(xù)釋放藥物，有效抑制血管平滑肌細胞增殖、移行和內(nèi)膜過度增生，有助于降低支架內(nèi)再狹窄風險［32?34]。國外Meta分析顯示，使用藥物洗脫支架較使用金屬裸支架發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的概率低［35]，與本Meta分析結果相一致。

本文將納入的11篇文獻進行系統(tǒng)評價，樣本量擴大，結論的可信度進一步提高，明確椎動脈起始部支架植入術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素和保護因素。但本Meta分析仍存在一定的局限性，如納入的文獻均已發(fā)表，未收集到灰色文獻，存在一定的發(fā)表偏倚；檢索受語種的限制，可能存在檢索不全；確定支架內(nèi)再狹窄的測量手段（DSA、CTA或頸動脈超聲）存在差異，導致所納入的各項研究之間存在臨床異質性；受研究設計的影響，回顧性研究存在較多的偏倚；其他研究因素如隨訪時間、術前狹窄率、殘留狹窄率和狹窄長度等未納入分析。受上述因素所限，本Meta分析結論可能存在偏倚，尚待開展更多研究驗證上述危險因素與支架內(nèi)再狹窄的關聯(lián)性。

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