阿德福韋酯中間體9—（2—羥乙基）—腺嘌呤的合成

耍志奎+孫明明++林祥+劉治影++夏然

摘 要：以廉價的腺嘌呤為原料，以水為溶劑，以氫氧化鈉為堿，得到了合成阿德福韋酯的重要中間體9-（2-羥乙基）-腺嘌呤，收率85%。反應規(guī)?？梢詳U大到20 g，且目標產(chǎn)物的分離純化不需要柱層析。產(chǎn)物的結構經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該方法原料廉價易得、反應快、操作簡便，具有潛在的工業(yè)應用價值。

關鍵詞：阿德福韋酯；腺嘌呤；合成方法

基金項目：河南省高等學校重點科研項目（16A150042和16A180035）、新鄉(xiāng)市第一批科技創(chuàng)新發(fā)展專項計劃（CXGG16032）、新鄉(xiāng)學院科技創(chuàng)新團隊項目（XXUTD20170106）資助。

9-（2-羥乙基）-腺嘌呤（1）是制備阿德福韋酯（Adefovir dipivosil）的重要中間體（圖1），和磷酸酯連接后生成阿德福韋酯。而阿德福韋酯是目前國內(nèi)外臨床上廣泛使用的用于治療乙型肝炎的藥物。阿德福韋酯還曾經(jīng)是2014年全球top 200的藥物，并且對艾滋病病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒也具有一定的抗病毒活性[1]，顯示出其廣譜的醫(yī)療用途。

現(xiàn)有文獻報道的9-（2-羥乙基）-腺嘌呤的合成方法有：1、含有羥乙基的嘧啶環(huán)通過關環(huán)構建嘌呤的方法[2]，缺點是原料合成步驟繁瑣，難以規(guī)?；?；2、嘌呤和環(huán)氧乙烷反應[3]，缺點是操作不便，成本較高。工業(yè)上應用較多的方法是嘌呤和碳酸乙二酯反應[4]，但價格昂貴，反應時間長。還有鹵乙醇和嘌呤在溶劑DMF、DMSO中反應[5]，缺點是需要有毒有害的，環(huán)境不友好。

水是一種清潔、無污染的綠色溶劑[5]。我們以工業(yè)上生產(chǎn)四乙酰核糖的副產(chǎn)物腺嘌呤（2）為原料，以水為溶劑，以氫氧化鈉為堿，和氯乙醇反應，在N9位引入羥乙基，一步得到9-（2-羥乙基）-腺嘌呤。原料廉價易得，反應時間短，環(huán)境友好，后處理簡便（圖2）。

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

所用試劑均為市售分析純。XT4型顯微熔點測定儀，溫度計未校正，北京科儀電光儀器廠；AV 400型核磁共振儀，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標，德國Bruker公司。

1.2 合成方法

9-（2-羥乙基）-腺嘌呤（1）的合成

腺嘌呤（2，1.35 g，10 mmol）、2-氯乙醇（3，1.21 g，15 mmol）、NaOH（0.8 g，20 mmol）和去離子水（30 mL）加入到100毫升圓底燒瓶中，油浴中加熱反應溫度至100℃，反應5 h。TLC顯示原料消失，冷卻，加入稀鹽酸中和，減壓蒸餾至10 mL左右，加入無水乙醇（5 mL），攪拌，有白色固體析出，過濾，干燥，得產(chǎn)物1 1.73 g，產(chǎn)率87 %。

20 g反應規(guī)模操作步驟：3（20 g，0.13 mol）、2-氯乙醇（15.6 g，0.195 mol）、NaOH（10.4 g，0.26 mol）和去離子水（200 mL）加入1 L的圓底燒瓶中，100℃反應12 h。中和，冷卻，減壓蒸至20 mL左右，加入無水乙醇（20 mL），攪拌，有白色固體析出，過濾，干燥，得4 21 g，產(chǎn)率85 %。

白色固體， m.p. 240～242℃ （文獻[6]： m.p. 240～243℃）； 1H NMR （400 MHz，DMSO-d6） δ 8.14 （s， 1H， 8-H）， 8.08 （s， 1H， 2-H）， 7.24 （bs， 2H， NH2）， 5.08 （bs， 1H， OH）， 4.18 （t， J = 5.2 Hz， 2H， 1-CH2）， 3.73 （t， J = 5.2 Hz， 2H， 2-CH2）； 13C NMR （100 MHz， DMSO-d6） δ 155.9 （C-6）， 152.3 （C-2）， 149.5 （C-4）， 141.3 （C-8）， 118.6 （C-5）， 59.2 （1-CH2）， 45.7 （2-CH2）.

2 結論

以廉價易得的腺嘌呤和氯乙醇為原料，以水為溶劑，以氫氧化鈉為堿，一步以85%的收率得到了合成阿德福韋酯的中間體9-（2-羥乙基）-腺嘌呤。以水為溶劑，環(huán)境友好，而且提高了N9位的區(qū)域選擇性。反應規(guī)模可以擴大到20 g，收率保持。中間體及產(chǎn)物的分離純化不需要柱層析。本方法高效、簡便、環(huán)境友好，具有潛在的應用前景。

參考文獻

[1]Richard H Y， Lisa M S， Rohloff J C， et al. Process optimization in the synthesis of 9-[2-（diethylphosphonomethoxy）ethyl]adenine： replacement of sodium hydride with sodium tert-butoxide as the base for oxygen alkylation[J]. Org Proc Res Dev， 1999， 3（1）： 53-55.

[2]Schaeffer H J， Bhargava P S. Enzyme inhibitors： V. The syntheses of 6-substituted-（9-hydroxyalkyl）purines and their evaluation as inhibitors of adenosine deaminase[J]. Biochemistry， 1965， 4（1）： 71-76.

[3]Kitade Y， Hayashi M， Yatome C， et al. Inhibitory effect on HT-1080 tumor cell invasion in vitro using 9-（2-hydroxyethyl）adenine 2-phosphates[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1997， 7（7）： 833-836.

[4]Shatila R S， Bouhadir K H. Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases： a comparison[J].Tetrahedron Lett， 2006， 47（11）： 1767-1770.

[5]Montgomery J A， Temple C J. Synthesis of potential anticancer agents. XXVI. The alkylation of 6-chloropurine[J]. J Am Chem Soc， 1961， 83（3）： 630-635.

[6]Thompson R D， Secunda S， Daly J W， et al. N6，9-Disubstituted adenines： potent， selective antagonists at the A1 adenosine receptor[J]. J Med Chem， 1991， 34（9）： 2877–2882.

作者簡介

夏然（1983-），男，博士，河南省鹿邑縣人，新鄉(xiāng)學院化學化工學院講師，從事核苷類藥物中間體的綠色合成及產(chǎn)業(yè)化。endprint