特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙凱+張曉鳳+劉建紅+趙亞峰+魯小慶+程小紅

摘要：特發(fā)性膜性腎病是引起成人腎病綜合征的常見(jiàn)病理類型之一，近年發(fā)病率逐漸上升。特發(fā)性膜性腎病病因不明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早診斷、早治療是改善患者預(yù)后的有效措施。筆者結(jié)合近年來(lái)IMN發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，對(duì)IMN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性膜性腎?。话l(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R256.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）11-0077-04

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是一種以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫或無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)榕R床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，是引起成人腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）常見(jiàn)病理類型之一[1]。IMN約占膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）的75%，目前病因不明，研究發(fā)現(xiàn)可能與環(huán)境因素、遺傳因素及機(jī)體自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。近年來(lái)研究表明，IMN發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，發(fā)病率逐年上升。其原因可能與IMN診斷水平的提高或與外界環(huán)境污染有關(guān)[2]。目前關(guān)于IMN發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在特定抗原、抗體亞型、補(bǔ)體活化、足細(xì)胞調(diào)節(jié)等方面。筆者結(jié)合近年來(lái)IMN發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，對(duì)IMN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1特定抗原

1.1靶抗原1959 年Heymann等[3]成功研制出了Heymann 腎炎（Heymannnephropathy，HN）模型，其病理和臨床表現(xiàn)完全與人類MN相似，是經(jīng)典的MN模型。從此開(kāi)啟了MN發(fā)病機(jī)制的研究。1982年，Kerjaschki等[4]在HN小鼠的腎小球基底膜內(nèi)皮下足細(xì)胞膜沉淀物中發(fā)現(xiàn)一種分子量為330kd的糖蛋白-抗megalin，是低密度脂蛋白受體成員，為鼠MN的靶抗原。遺憾的是，研究發(fā)現(xiàn)人腎小球足細(xì)胞并無(wú)megalin蛋白表達(dá)[5]，但該模型為后續(xù)探索人MN 免疫機(jī)制及自身抗體的研究奠定了基礎(chǔ)。

1.1.1中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）2002年，Debiec等[6]在母嬰間同種異體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的新生兒MN血清中，發(fā)現(xiàn)人MN的相關(guān)抗體-中性內(nèi)切酶（NEP）抗體，從而證實(shí)了人類MN 靶抗原的存在。研究組進(jìn)一步通過(guò)腎臟病理檢查確診為新生兒MN，對(duì)其病因進(jìn)行分析認(rèn)為可能是該患兒母親體內(nèi)缺乏NEP，母體懷孕期間產(chǎn)生了針對(duì)NEP 的抗體，NEP 抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎兒腎小球足細(xì)胞上的NEP 抗原結(jié)合，在局部形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞，從而發(fā)生病理改變，導(dǎo)致新生兒MN[7]。NEP 致病抗原是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類足細(xì)胞自身抗原，然而它并不參與成人IMN 致病[6]。

1.1.2M型磷脂酶A2受體（PLA2R）2009年，Beck等[8]對(duì)成人IMN患者的血清檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，70%患者血清中檢出抗PLA2R抗體陽(yáng)性，而在SMN及其他原發(fā)性腎小球疾病并未檢出。據(jù)此認(rèn)為PLA2R可能是成人IMN的主要抗原之一，PLA2R抗體有可能是成人IMN的特有抗體。Qin和周廣宇等[9-10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R在腎臟中主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞的胞膜上，而不表達(dá)于其他腎小球細(xì)胞；此外，血清抗PLA2R抗體滴度與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與尿蛋白程度呈正相關(guān)。Hoxha等[11]研究發(fā)現(xiàn)，患者血清抗PLA2R抗體滴度越高，尿蛋白排泄量越大，血漿白蛋白水平越低，腎功能進(jìn)展程度越快。同時(shí)對(duì)抗PLA2R抗體滴度的水平檢測(cè)，可以判斷疾病的進(jìn)展程度及評(píng)價(jià)藥物治療效果，抗體滴度較前降低，病情緩解明顯，反之較差[12]。因此檢測(cè)循環(huán)血中的抗PLA2R抗體水平不僅有助于對(duì)IMN的活動(dòng)性做出評(píng)估，而且對(duì)IMN的診斷、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、治療具有重要意義。特別是對(duì)于老年人不愿或不能耐受腎穿刺檢查或存在有明顯腎穿刺檢查禁忌癥患者意義尤大。近年在遺傳學(xué)方面的研究，發(fā)現(xiàn)了PLA2R基因多態(tài)性是IMN 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14]。

1.1.31型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）2014 年，Tomas等[15]對(duì)154例抗PLA2R抗體陰性的IMN患者血清檢測(cè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，15例（約9.7%）患者體內(nèi)存在抗THSD7A抗體，免疫熒光染色提示THSD7A表達(dá)于足細(xì)胞，而在血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性的IMN患者體內(nèi)均未檢測(cè)到THSD7A抗體，從而發(fā)現(xiàn)THSD7A為IMN 的另一靶抗原。但研究證實(shí)，THSD7A與PLA2R介入引發(fā)的MN發(fā)病機(jī)制是不同的。有研究報(bào)道，歐美IMN患者中THSD7A的陽(yáng)性率為3%，日本IMN患者中陽(yáng)性率為9.1%[16]，由于THSD7A檢出率低，因此特異性較低，對(duì)IMN患者診斷效能較差。

1.2循環(huán)抗原

1.2.1醛糖還原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2）2010年，Prunotto等[17]在3例IMN患者血清中檢測(cè)到特異性的抗AR和抗SOD的IgG4抗體。通過(guò)電鏡在腎組織標(biāo)本中觀察到抗AR-IgG4、抗SOD2-IgG4和C5b-9膜攻擊復(fù)合物沉積于腎小球足突電子致密物中。用過(guò)氧化氫處理體外培養(yǎng)的足細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜表面大量表達(dá)著SOD。因此研究者們推測(cè)AR和SOD是IMN的致病抗原之一，并且在氧化應(yīng)激狀態(tài)下足細(xì)胞表面可大量表達(dá)SOD。然而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這兩種抗體對(duì)IMN 不具有特異性[18]。

1.2.2α-烯醇化酶2011年，Bruschi等[19]在部分IMN患者血清中檢測(cè)到與α-烯醇化酶相對(duì)應(yīng)的IgG4 抗體，并且在腎小球基底膜及上皮細(xì)胞下、足細(xì)胞胞漿內(nèi)均檢測(cè)到α-烯醇化酶，并與IgG4、C5b-9沉積于電子致密物中。由此推測(cè)α-烯醇化酶也可能是IMN的靶抗原之一，但α-烯醇化酶對(duì)于IMN的特異性較低，在其他自身免疫性疾病中也可被檢出。

1.3外源性抗原

1.3.1陽(yáng)離子化牛血清白蛋白（BSA）2011年，Debiec等[20]在部分IMN患者血清中測(cè)得高濃度的牛血清白蛋白（BSA）及牛血清白蛋白抗體，特別是測(cè)得兒童（<5歲）患者血循環(huán)中抗BSA抗體滴度高。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，成人血循環(huán)中純化的BSA為中性的，而從兒童血循環(huán)中純化出來(lái)的BSA帶有陽(yáng)性電荷，并在部分IMN兒童患者的腎小球上皮下免疫復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子BSA及其特異性的抗BSA抗體，且未能檢測(cè)到PLA2R。由此推測(cè)陽(yáng)離子BSA進(jìn)入血液循環(huán)后與腎小球毛細(xì)血管壁上陰離子結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，引起腎小球損傷，發(fā)生MN病理性改變。而兒童體內(nèi)BSA的唯一來(lái)源是其進(jìn)食的牛奶，在未完全分解情況下被腸道吸收入血，故外源性種植性抗原可能是IMN的發(fā)病機(jī)制之一。由此推測(cè)外界環(huán)境中可能存在類似BSA的其他抗原物質(zhì)參與IMN的發(fā)病。endprint

2抗體亞型

機(jī)體抗感染免疫的主要抗體為免疫球蛋白G（IgG），其在人體發(fā)揮著重要的免疫功能，然而IgG一旦與自身抗原結(jié)合，反而具有加強(qiáng)組織損傷的作用。IgG依據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的不同，分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四個(gè)亞型，目前研究發(fā)現(xiàn)IgG4是IMN相關(guān)靶抗原（AR、SOD2、α-烯醇化酶、PLA2R、THSD7A）自身抗體的主要抗體亞型[21-22]，而其他IgG亞型表達(dá)相對(duì)較少。而新生兒同種異體MN抗體亞型則以IgG1為主，其通過(guò)形成NEP-IgG1免疫復(fù)合物從而激活補(bǔ)體經(jīng)典系統(tǒng)，造成足細(xì)胞損傷，累及腎臟。且發(fā)現(xiàn)只有同時(shí)產(chǎn)生IgG4和IgG1才會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，如果僅產(chǎn)生IgG4型抗體，并不會(huì)引起蛋白尿[23]。相比之下，在SMN（如SLE、HBV-MN、腫瘤相關(guān)MN等）患者中，主要以IgG1、IgG2和IgG3免疫復(fù)合物沉積為主，少量可檢測(cè)到IgG4，且多伴補(bǔ)體C1q沉積[24-25]。因此在IMN和SMN鑒別診斷中，免疫復(fù)合沉積物中IgG4檢測(cè)可作為一種診斷手段，一份臨床研究表明當(dāng)血清PLA2R抗原和沉積物IgG4共陽(yáng)性時(shí)，IMN的診斷靈敏度高達(dá)84.15%，特異度為100%[26]，其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。Cunningham等[27]研究發(fā)現(xiàn)IMN是由TH2介導(dǎo)的體液免疫引起IgG4為主的免疫損傷，然而IgG4并不能與補(bǔ)體C1q結(jié)合，也就無(wú)法激活補(bǔ)體經(jīng)典系統(tǒng)，所以由循環(huán)或原位免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補(bǔ)體經(jīng)典系統(tǒng)的激活，可能存在其他IgG亞型的參與。Huang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在IMN患者腎臟組織病理檢測(cè)中，病理各期沉積物中IgG亞型并不一致，早期沉積物以IgG1為主（64%），并伴隨C1q沉積，隨著病理分期的進(jìn)展，C1q沉積逐漸減弱，IgG4沉積逐漸增強(qiáng)，這一變化可能提示IgG型別的轉(zhuǎn)換存在于IMN病理發(fā)展演變過(guò)程中。

3補(bǔ)體活化

補(bǔ)體系統(tǒng)是IMN 腎小球損傷機(jī)制中最重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，早在1999年Lhotta[29]等在部分IMN患者的腎小球中就發(fā)現(xiàn)了甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）沉積。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)IgG4分子碳水化合物側(cè)鏈發(fā)生半乳糖缺失時(shí)，可通過(guò)MBL途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。據(jù)此推測(cè)IMN的發(fā)病可能與MBL途徑[30-31]有關(guān)。另一種解釋是，IMN患者血清中抗PLA2R抗體以IgG4亞型為主，但仍存在不等量的能夠激活經(jīng)典途徑的IgG1、IgG3亞型，因此，IMN患者病變發(fā)展的某一階段存在IgG1、IgG3激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑的可能[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)旁路途徑的活化也可能參與IMN的致病過(guò)程。Segawa等[32]在IMN患者腎組織病理標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合沉積物除了有C1q或MBL，有的也有B因子，從而提示除了經(jīng)典途徑及凝集素途徑外，旁路途徑也可能激活補(bǔ)體而致病。劉小靜[33]研究進(jìn)一步證明IMN發(fā)病機(jī)制以旁路途徑激活補(bǔ)體為主。因此，對(duì)于補(bǔ)體系統(tǒng)被激活的機(jī)制，仍停留在猜測(cè)驗(yàn)證階段，需今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

4足細(xì)胞調(diào)節(jié)

足細(xì)胞，又稱為腎小球臟層上皮細(xì)胞，是構(gòu)成腎小球血液濾過(guò)屏障的主要物質(zhì)，具有維持腎小球正常結(jié)構(gòu)和功能的作用[34]。足細(xì)胞是一種分化成熟的細(xì)胞，具有高度特異性，再生能力有限，足細(xì)胞一旦受到損傷，就會(huì)引起足突的融合，繼而在細(xì)胞因子和炎癥因子的刺激下，可發(fā)生足細(xì)胞凋亡、脫落。當(dāng)足細(xì)胞丟失達(dá)到一定程度時(shí)，即可引起基底膜的裸露，毛細(xì)血管袢塌陷，致腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，進(jìn)而引起大量的血漿白蛋白從濾過(guò)膜漏出形成蛋白尿[35]，失去了足細(xì)胞支撐的基底膜就會(huì)在毛細(xì)血管靜水壓的作用下，受壓凸向腎小囊，進(jìn)而與腎小球壁層上皮細(xì)胞粘連，造成細(xì)胞增生、損傷和細(xì)胞外基質(zhì)成分的沉積，引起腎小球的缺血硬化，致腎小球萎縮、壞死，引起腎功能的異常；同時(shí)大量蛋白尿的流失又可反過(guò)來(lái)加重足細(xì)胞的損傷，促進(jìn)MN的進(jìn)展，導(dǎo)致蛋白尿持續(xù)加重，以致腎功能進(jìn)行性減退，這一系列不可逆的病理改變，促使MN逐漸發(fā)展至終末期腎病[36-37]。

5小結(jié)

IMN的發(fā)病機(jī)制與多種因素（特定抗原、抗體亞型、補(bǔ)體活化、足細(xì)胞調(diào)節(jié)）共同參與有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性也是IMN發(fā)病的致病因素之一。盡管關(guān)于IMN發(fā)病機(jī)制的研究不斷取得突破，但其機(jī)理仍不透徹，新近靶抗原自身抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)MN的診斷、治療、預(yù)后判斷起到了推動(dòng)作用，部分靶抗原自身抗體（如抗PLA2R抗體）的測(cè)定也已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于臨床。但其自身抗體對(duì)IMN的診斷特異性與IMN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)-腎組織活檢相比，尚有一定的差距。因此，我們?nèi)孕枰獙?duì)相關(guān)抗原及其抗體進(jìn)行進(jìn)一步研究，完善IMN的發(fā)病機(jī)制，提高診斷的特異性及檢出率，為臨床提供更多選擇。但我們?nèi)匀徊荒芎雎缘氖且陨衔墨I(xiàn)來(lái)源西方研究資料居多，對(duì)于我國(guó)是否同樣適用，需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)觀察。

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