替吉奧或吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌40例臨床評(píng)價(jià)

施湘萍

（長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院武漢腦科醫(yī)院，湖北 武漢 430010）

替吉奧或吉西他濱聯(lián)合
順鉑一線治療EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌40例臨床評(píng)價(jià)

施湘萍

（長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院武漢腦科醫(yī)院，湖北 武漢 430010）

目的 探討替吉奧或吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)野生型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效。方法 選擇2015年 6月至2017年1月診斷為EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，觀察組患者采用替吉奧聯(lián)合順鉑治療，兩組均以21 d為1個(gè)周期，至少治療4個(gè)周期。對(duì)比兩組患者疾病控制率（DCR）、總有效率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位生存期情況，以及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者DCR和ORR均明顯大于對(duì)照組患者，PFS和中位生存期延長(zhǎng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC安全性和有效性均較好，優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，但結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

替吉奧；吉西他濱；順鉑；表皮生長(zhǎng)因子受體野生型；晚期非小細(xì)胞肺癌；臨床療效；安全性

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，有75% ～80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），30% ～70%的患者確診時(shí)已處于中晚期，喪失了早期手術(shù)切除機(jī)會(huì)，5年生存率低于20%[1]。放射治療和化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱放化療)是晚期NSCLC患者的主要治療方法，根據(jù)基因型和組織學(xué)類型選擇高效、低毒和靶向性藥物可延長(zhǎng)患者的生存期。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑適用于EGFR基因突變患者[2]，而EGFR野生型以含鉑的兩藥聯(lián)合化療為主，主要藥物有多西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和貝伐單抗等[3]。替吉奧由氟尿嘧啶衍生物組成，成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀。陳燦等[4]的研究表明，替吉奧聯(lián)合順鉑治療EGFR野生型晚期NSCLC療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑，能更有效地殺傷癌細(xì)胞，調(diào)節(jié)原癌基因和抑癌基因的表達(dá)。孫成暉等[5]的研究證實(shí)，替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC療效較好，不良反應(yīng)較輕?；诖?，我中心應(yīng)用替吉奧與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC，評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理確診NSCLC，Ⅲb或Ⅳ期；組織基因測(cè)序證實(shí)為EGFR野生型；有實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，V1.1）定義的可測(cè)量病灶，無(wú)遠(yuǎn)處(肝、腦等組織)轉(zhuǎn)移；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2分；年齡18～75歲；預(yù)計(jì)生存期大于4個(gè)月；能堅(jiān)持完成至少4個(gè)周期化療；臨床資料完整，患者對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；嚴(yán)重心、肝、腎、腦等功能障礙，合并其他肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾?。煌瑫r(shí)參與其他研究。

病例選擇與分組：連續(xù)選擇2015年6月至2017年1月診斷為EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝40)

1.2 方法

對(duì)照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，即給予注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030104，規(guī)格為每支 0.2 g）1 000 mg ／m2，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注30 min，第1和第8天；順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010743，規(guī)格為每支 200 mL ∶20 mg）75 mg ／m2，靜脈滴注，第1天；21 d為1個(gè)周期。觀察組患者采用替吉奧聯(lián)合順鉑治療，即給予替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格為每粒20 mg）口服，每次 40～60 mg（體表面積＜1.25 m2給予 40 mg，1.25 ～ 1.5 m2給予 50 mg，≥1.5 m2給予 60 mg），每天2次，第1～14天；順鉑應(yīng)用同上，21 d為1個(gè)周期。兩組患者均至少化療4個(gè)周期，期間給予保肝、護(hù)腎、止吐對(duì)癥治療，發(fā)生藥物性骨髓抑制時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）治療，順鉑在應(yīng)用前1天進(jìn)行水化。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組患者的疾病控制率（DCR）和總有效率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位生存期，以及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪時(shí)間截至2017年8月，中位時(shí)間為15.0個(gè)月。

根據(jù)RECIST將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），其中 CR 定義為病灶完全消失，至少維持4周；PR定義為腫瘤縮小不少于50%，且無(wú)病灶進(jìn)展或新病灶，至少維持4周；SD定義為腫瘤縮小低于50%或增大未超過(guò)25%，至少維持4周；PD定義為任一可測(cè)病灶增加超過(guò)25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制（DC）＝CR＋PR＋SD，總有效（OR）＝CR＋PR。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物毒副反應(yīng)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)(惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、粒細(xì)胞減少及血小板下降)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗(yàn)；PFS和中位生存期采用Kaplan－Meier模型，Log－rank χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝40]

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)比較[例（%），n＝40]

表4 兩組患者PFS和中位生存期比較（月）

3 討論

EGFR突變型僅占晚期NSCLC患者的10%～30%[6]。針對(duì)EGFR野生型患者多采用含鉑的兩藥聯(lián)合化療，常規(guī)化療藥物毒副反應(yīng)大，貝伐單抗可拮抗VEGF作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)，但可增加致命性大咯血的風(fēng)險(xiǎn)，不適用于鱗癌[7]。替吉奧中成分替加氟是5－氟尿嘧啶的前體，可轉(zhuǎn)化為5－氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶能抑制5－氟尿嘧啶的分解，增加體內(nèi)藥物濃度；奧替拉西能阻斷5－氟尿嘧啶的磷酸化，降低藥物在胃腸道的分布，從而降低毒副反應(yīng)[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率和總有效率均明顯大于對(duì)照組，PFS和中位生存期延長(zhǎng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）?？梢?jiàn)，替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC患者安全性和有效性均較好，優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，但結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。王碧榮等[9]還認(rèn)為，替吉奧在EGFR野生型晚期NSCLC一線化療失敗后的維持治療中仍有較滿意的臨床療效，安全性可，效果優(yōu)于吉西他濱。陳燦等[4]研究指出，替吉奧聯(lián)合順鉑治療EGFR野生型晚期NSCLC的療效可能與降低腫瘤多種分子如癌胚 抗 原 （CEA）、神 經(jīng) 元 特 異 性 烯 醇 化 酶 （NSE）和cyfra21－1的表達(dá)，抑制畸胎瘤細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子（PCDGF）、VEGF和TK－1的釋放和活性，抑制原癌基因 Pim－1，LUNX，PFKFB3和 Ki67的激活，誘導(dǎo)抑癌基因TCF21，PDCD5，ASPP2和p53的激活，從而產(chǎn)生抗腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。目前，替吉奧在胃癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤的治療中有較好的應(yīng)用價(jià)值[10]。Satouchi等[11]的研究證實(shí)，替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC有較好療效。Okamoto等[12]的研究表明，替吉奧聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC的中位生存期可達(dá)15.2個(gè)月，1年生存率約為57.3%，效果較理想。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC有較好的安全性和有效性，優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。不足之處在于樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

[1]閻 飛，李興華.替吉奧化療應(yīng)用于中晚期肺癌的近期療效和安全性評(píng)估[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20（4）：359 －361.

[2]李付海，白 樺，李夏南，等.EGFR突變狀態(tài)對(duì)Ⅲ期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者放化療近期療效和長(zhǎng)期生存的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)肺癌雜志，2011，14（9）：715 －718.

[3]王先國(guó)，周 遠(yuǎn)，李 宇，等.培美曲塞聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（31）：32 － 35.

[4]陳 燦，房 卿，周慶元.替吉奧＋順鉑與吉西他濱＋順鉑對(duì)EGFR野生型晚期NSCLC患者血清及腫瘤組織中惡性指標(biāo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（15）：1710 － 1713.

[5]孫成暉，吳國(guó)強(qiáng)，嚴(yán)偉紅，等.替吉奧和吉西他濱分別聯(lián)合順鉑一線治療EGFR野生型的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（23）：2129 － 2132.

[6]秦 娜，張 權(quán)，王敬慧，等.EGFR基因狀態(tài)與晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療療效的關(guān)系[J].中國(guó)肺癌雜志，2015，18（3）：131 － 137.

[7]Dansin E， Cousin S， Lauridant， et al.Bevacizumab in thoracic oncology：Results and practical aspects[J].Rev Pneumol Clin，2013，69（3）：159 － 169.

[8]龍翔宇，戴路明，王新遠(yuǎn)，等.替吉奧聯(lián)合鉑類治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].臨床肺科雜志，2014，19（6）：1083 －1085.

[9]王碧榮，李衛(wèi)東，鄧旭斌，等.替吉奧維持治療EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（19）：87 － 90.

[10]陳敬華，申維璽，廈俊賢，等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧與DCF方案一線治療晚期胃癌的對(duì)比研究[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（2）：134 －137.

[11]Satouchi M，Kotani Y，Katakami N，et al.Randomized phase Ⅱstudy of two different schedules of gemcitabine and oral S－1 in chemonaivepatientswithadvancednon －smallcelllungcancer[J].J Thorac Oncol，2010，5(5)：696 － 701.

[12]Okamoto I，Yoshioka H.Pahse trial comparing oral S－1 plus carboplatin with paclitaxel plus carboplatin in chemotherapy of patients with advanced non － small－ cell lung cancer：Results of a West Japan Oncology Study[J] .Clin Oncol， 2010， 28（36）：5240－5246.

Clinical Evaluation of S－1 or Gemcitabine Combined with Cisplatin for First－Line Treatment of Advanced Non－Small Cell Lung Cancer with EGFR Wild Type in 40 Cases

Shi Xiangping
（ Yangtze River Shipping General Hospital， Wuhan Brain Hospital， Wuhan， Hubei， China 430010）

Objective To investigate the clinical effect of S － 1 or gemcitabine combined with cisplatin for first－ line treatment of advanced non－small cell lung cancer （NSCLC） with EGFR wild type.Methods Totally 80 patients diagnosed as advanced NSCLC with EGFR wild type from June 2015 to January 2017 were selected and randomly divided into the control group and the observation group，40 cases in each group.The control group was given gemcitabine combined with cisplatin，while the observation group was given S － 1 combined with cisplatin.21 d was a course of treatment，and the patients should be treated for at least 4 courses.The disease control rate （DCR），overall remission rate （ORR），progression free survival （PFS），median survival time and the incidence of toxic and side effects were compared between the two groups.Results The DCR and ORR of the observation group were significantly higher than those of the control group，the PFS and median survival time were prolonged，and the total incidence rate of Ⅲ － Ⅳ toxic and side effects was significantly lower than that of the control group （P ＜ 0.05）.Conclusion S－1 combined with cisplatin for the first－line treatment of advanced NSCLC with EGFR wild type has good effect and safety，it is better than gemcitabine combined with cisplatin，but the result still needs further study for verification.

S － 1；gemcitabine；cisplatin；EGFR wild type；advanced non － small cell lung cancer；clinical effect；safety

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2017)22－0052－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.018

施湘萍，大學(xué)本科，中級(jí)藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，(電子信箱)55749395＠qq.com。

2017－08－16)