腫瘤異常蛋白在乳腺癌患者中的表達及其與化療效果相關性

史英　柳志寶　趙瑾　高敬華　劉紀紅　郭廷廷

[摘 要] 目的：分析腫瘤異常蛋白（Tumor abnormal protein，TAP）在乳腺癌患者中的表達及其與化療效果的相關性，為患者預后的早期評估提供參考。方法：選取我院2014年1月—2015年3月符合標準的156例乳腺癌患者，對其化療前末梢血涂片TAP凝聚物面積進行檢測，比較不同病理特征、不同近期療效患者TAP表達的差異，分析TAP評估患者新輔助化療近期療效的臨床價值。結果：化療前TAP正常者36例，TAP異常（凝聚物較小）者76例，TAP異常（凝聚物較大）者44例，TAP異常率為76.92%。不同腫瘤直徑、病理分級、淋巴結狀態(tài)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)及三陰性乳腺癌患者化療前TAP表達情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。156例患者均完成2周期化療，療程結束后PR89例，SD 40例，PD 27例。PR者化療前TAP凝聚物面積低于SD/PD患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：TAP在乳腺癌預后評估及療效監(jiān)測等方面具有一定臨床應用價值，值得進一步研究。

[關鍵詞] 腫瘤異常蛋白；乳腺癌；化療；相關性

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）06-097-03

DOI：10.11876/mimt201606036

乳腺癌被認為是化療最有效的實體腫瘤之一，部分患者對化療不敏感，如何早期評估患者化療效果并尋求其他治療策略十分重要[1]。腫瘤異常蛋白（Tumor abnormal protein，TAP）又稱異常糖鏈糖蛋白，是一類細胞癌變初期致癌因子促發(fā)原癌基因和抑癌基因突變后產生的異常糖蛋白及鈣-組蛋白復合物，癌細胞異常增生的發(fā)生發(fā)展往往伴隨著TAP表達的顯著增加[2]。作為一種病理學、影像學、腫瘤標志物檢測的補充診斷手段，近年來TAP檢測在子宮內膜癌、胃腸腫瘤的早期篩查與療效評估中得到了關注 [3]。本研究就乳腺癌患者TAP表達及其與化療效果的相關性進行了分析，旨在彌補關于TAP與乳腺癌研究的空白。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自我院2014年1月—2015年3月收治的確診乳腺癌[4]患者中進行篩選，選取標準：1）卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）≥70分，預計生存期≥6個月；2）接受新輔助化療。排除標準：1）合并其他良惡性腫瘤；2）合并TAP檢測陽性干擾因素，包括糖尿病、自身免疫性疾病、風濕和類風濕進行期、骨折未愈、異常增生等；3）妊娠或哺乳期女性。共選取符合條件的患者156例，將其納入此次研究。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署書面協(xié)議。

1.2 檢測方法

對患者化療前后TAP表達進行檢測[5]：末梢血 25μL涂血片2張。晾干后，每張血片間隔均勻滴加3滴TAP試劑，共6個液斑，2 h后使用TAP檢測圖文系統(tǒng)，選取面積測量功能，對TAP凝聚顆粒面積進行測量。TAP檢測儀和TAP凝聚助劑均購自浙江瑞生醫(yī)療科技有限公司。凝聚顆粒面積測量方法[6]：單顆典型凝聚顆粒面積≥81μm2為有效凝聚顆粒；若有效凝聚顆粒僅為1顆，則報告面積為該有效凝聚顆粒的實測面積；若有效凝聚顆?！?顆，報告面積為所有有效凝聚顆粒的實測面積之和×0.62；若最大凝聚顆粒面積<81μm2，報告面積為最大最典型凝聚顆粒的面積。

1.3 分析方法

比較不同臨床病理特征患者化療前TAP表達情況，分析TAP表達與腫瘤直徑、腫瘤分級、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER-2）等特征的關系。TAP表達情況包括：TAP正常（無明顯凝聚物）：凝聚物面積<121μm2；TAP異常（凝聚物較小）：121≤凝聚物面積<225 μm2；TAP異常（凝聚物較大）：凝聚物面積≥225μm2。

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[7]，

對其化療2周期后近期療效進行評價。比較療效為PR、SD、PD患者化療前后TAP值變化。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進行分析，計數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，滿足方差齊性則采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床病理特征患者化療前TAP表達情況

化療前TAP正常者36例，TAP異常（凝聚物較?。┱?6例，TAP異常（凝聚物較大）者44例，TAP異常率為76.92%。不同腫瘤直徑、病理分級、淋巴結狀態(tài)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)及三陰性乳腺癌患者化療前TAP表達情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不同臨床療效患者化療前后TAP表達情況

156例患者均完成2周期化療，療程結束后CR 0例，PR 89例，SD 40例，PD 27例。不同臨床療效患者化療前后TAP表達情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）：臨床療效為PR者，其化療前TAP凝聚物面積低于SD/PD患者，化療后TAP凝聚物面積減??；臨床療效為SD者，其化療前TAP凝聚物面積低于PD者，但化療后TAP凝聚物面積無明顯；臨床療效為PD者，其化療后TAP凝聚物面積增加。見表2。

3 討論

既往關于乳腺癌生物學行為的研究表明，多數(shù)患者對化療具有較高的敏感性[8]，但仍有部分患者化療療效受限，且目前臨床尚缺乏一種可早期判定化療敏感性、預測臨床療效的有效指標[9]。

糖基化作用是蛋白質翻譯后修飾過程中的主要方式，故TAP與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及預后均存在一定關聯(lián)，自國外學者率先將TAP檢測系統(tǒng)用于惡性腫瘤的診斷以來，近年來已有大量研究證實TAP在食管、胃、大腸癌癌前病變早期篩查中較高的靈敏度與特異性[10-12]。本研究就TAP與乳腺癌患者臨床病理特征的關聯(lián)性進行了觀察，結果表明，隨著患者腫瘤直徑、病理的上升與淋巴結陽性、ER陰性、PR陰性的出現(xiàn)，其TAP異常率及凝聚物面積均呈現(xiàn)上升趨勢，提示TAP在乳腺癌進展過程中扮演了重要角色，其可能機制為：1）乳腺癌細胞惡變早期，糖基轉移酶、糖苷酶等糖基化修飾酶失活，某些胚胎成熟時期靜止的酶類激活，可能導致細胞表面糖類結構變化，其中，聚糖結構的變化即可造成異常糖鏈蛋白合成增加，并表現(xiàn)為體液TAP表達上升[13]；2）某些糖鏈蛋白在腫瘤細胞的轉移中亦發(fā)揮了重要作用，如β1，6分支糖鏈蛋白表達上升可造成腫瘤細胞粘附纖連蛋白能力下降，導致腫瘤遷移能力上升[14]，而唾液酸水平的降低往往導致腫瘤細胞連接緊密性下降，轉移能力增強[15]。

惡性腫瘤治療的有效性不僅僅反應為腫瘤體積的縮小，故單純應用影像學手段無法明確腫瘤功能或活性變化，其有限的時效性可能造成延遲治療或過度治療，影響患者預后質量[16]。新型的TAP試劑彌補了判斷結果僅為陰性、陽性的局限性 [17]。為驗證其價值，本研究對不同臨床療效患者化療前后TAP表達進行了比較，結果表明，臨床療效較佳者，其治療前TAP表達水平較低且化療后TAP表達水平進一步下降，而TAP表達水平的上升往往伴隨著疾病的進展，且TAP檢測具有操作方便、采血量少、結果可靠等多種優(yōu)勢[18]。

總之，乳腺癌患者末梢血TAP呈異常表達，TAP可能在病情進展演變的過程中扮演了重要角色，且TAP高表達者化療效果較差。

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