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    伊曲康唑的特性鑒定

    2017-01-12 21:59:41董曉亞雷勇勝傅琳楊忠峰
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2016年6期
    關鍵詞:伊曲康唑

    董曉亞++雷勇勝+ 傅琳 楊忠峰

    [摘 要] 目的:采用分析儀器對伊曲康唑進行特性鑒定,驗證方法的準確性及可行性。方法:通過元素分析儀分析伊曲康唑的元素組成,利用紫外(UV)、紅外(FTIR)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)、氫氫相關譜(1H-1HCOSY)、碳氫相關譜(HMQC)、碳氫遠程相關譜(HMBC)等對伊曲康唑進行結構分析,并結合熱重-差熱分析(TGA/DSC)和X射線粉末衍射進行晶型鑒定。結果:通過紫外、紅外、質(zhì)譜和核磁等實驗證實了伊曲康唑的結構,并通過熔點、X射線粉末衍射和DSC等實驗結果證實了伊曲康唑的晶型。結論:該方法準確可行,可對伊曲康唑進行特性鑒定,可為生產(chǎn)過程控制提供理論依據(jù)。

    [關鍵詞] 伊曲康唑;結構確證;晶型鑒定;特性鑒定

    中圖分類號:O657 文獻標識碼:A 文章編號:2095-5200(2016)06-087-04

    DOI:10.11876/mimt201606033

    伊曲康唑(itraconazole)由美國強生公司研制,主要通過抑制細胞色素P450氧化酶介導的麥角甾醇的合成,從而對抗深部真菌和淺表真菌[1]。伊曲康唑是一個由兩對對映異構體組成的外消旋混合物,分子式為C35H38Cl2N8O4,分子量為705.64,結構式見圖1。

    圖1 伊曲康唑的化學結構式

    關于伊曲康唑的新劑型制備和藥理作用方面的研究文獻較多[2-3],而關于其結構確證方面的文獻資料尚不夠完整[4-5]。該研究通過對伊曲康唑進行元素分析、紫外吸收光譜(UV)、紅外吸收光譜(FTIR)、高分辨質(zhì)譜(HR-MS)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振DEPT135°試驗、氫氫相關譜(1H-1HCOSY)、碳氫相關譜(HMQC)、碳氫遠程相關譜(HMBC)、熱重-差熱分析(TGA/DSC)和X射線粉末衍射分析,綜合各分析結果對伊曲康唑進行特性鑒定。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    德國elementar vario EL元素分析儀、HP 8453紫外分光光度計、美國Nicolet公司ThermoNicolet is5紅外光譜儀、Agilent Technologies6520型 Accurate-Mass-Q-TOF LC/MS質(zhì)譜儀、BRUKER AV-400超導核磁共振儀、D/max-2500 X射線粉末衍射儀、METTLER LOLEDO TGA-DSCI分析儀。

    1.2 試藥

    所有核磁共振實驗均以CDCl3為溶劑,TMS(四甲基硅烷)為內(nèi)標。所有試劑均為分析純。

    1.3 樣品

    伊曲康唑樣品[6]為某制藥企業(yè)提供,批號Y1012026,經(jīng)高效液相色譜法測定,符合結構確證所需純度要求。對照品購自中國藥品生物制品檢定所(含量為99.93%),批號10631-200401。

    2 測定方法與結果分析

    2.1 理化性質(zhì)

    2.1.1 伊曲康唑為淡黃色粉末,按照中國藥典第二部附錄溶解度測定法測得,伊曲康唑不溶于水,在乙醇中微溶,二氯甲烷中易溶。

    2.1.2 旋光度測定 取伊曲康唑供試品和對照品適量,加二氯甲烷溶解并定容量稀釋成每1mL含0.1g的溶液,測得旋光度均為0.1°。

    2.1.3 熔點測定 取伊曲康唑供試品和對照品適量,分別按照中國藥典第二部附錄VI C熔點測定方法第一法對伊曲康唑的熔點進行測定,結果表明伊曲康唑Y1012026樣品和伊曲康唑?qū)φ掌返娜埸c均為166℃。

    2.2 有機元素分析

    取伊曲康唑樣品進行C、H、N元素分析,與理論基本計算值相符,見表1。

    2.3 紫外吸收光譜

    伊曲康唑樣品在甲醇中的紫外吸收光譜顯示,在262nm處有最大吸收(K帶),236nm處有最小吸收。與中性溶液相比,伊曲康唑在0.1 mol/L的鹽酸甲醇溶液中的最大吸收峰為259nm,最小吸收峰為238nm,并出現(xiàn)222nm的吸收峰;在0.1 mol/L的氫氧化鈉甲醇溶液中的最大吸收峰為262nm,最小吸收峰為239nm。

    2.4 紅外光譜

    按照中國藥典2010年二部對儀器進行校正,符合規(guī)定。采取KBr壓片制樣。

    伊曲康唑的紅外光譜表明,化合物含有苯環(huán)、甲基、亞甲基、芳香酮、醚鍵和苯環(huán)的間位、對位取代,具體的紅外數(shù)據(jù)與歸屬見表2。

    2.5 高分辨質(zhì)譜

    采用高分辨質(zhì)譜(ESI源)進行分析。伊曲康唑質(zhì)譜的m/z為分子離子峰[M+H]+,m/z為705.2462,與分子量705.2465一致。伊曲康唑的ESI-MS質(zhì)譜圖見圖2。

    2.6 核磁共振譜

    1H-NMR觀測頻率為400.13M Hz,1H90°脈沖寬度為13.6μs;13C-NMR觀測頻率為100.62M Hz,13C90°脈沖寬度為6.5μs。

    2.6.1 1H核磁共振譜 伊曲康唑樣品的具體1H-NMR數(shù)據(jù)見表3,1H-NMR圖譜見圖3。結合1H-1HCOSY圖譜、HSQC圖譜和HMBC圖譜,對1H核磁共振譜進行歸屬。

    伊曲康唑樣品的1H譜顯示有38個質(zhì)子,共有22組氫,從高場到低場各氫的積分比為3:3:1:1:4:4:1:2:1:1:1:2:2:2:2:1:2:1:1:1:1:1,與伊曲康唑結構相符,且與對照品一致。

    2.6.2 13C核磁共振譜 伊曲康唑樣品的具體13C-NMR數(shù)據(jù)見表4,核磁共振碳譜DEPT θ=135°見圖4,13C-NMR譜見圖5。

    伊曲康唑13C圖譜圖譜上除溶劑峰(δ 76.68-77.31ppm)外共有29個峰,其中6個碳信號重合,實際有35個碳;由DEPT135°譜可知,分子中有8個仲碳和9個季碳,與伊曲康唑結構式相符。

    2.7 X-射線粉末衍射及熱分析

    通過對伊曲康唑進行X-射線粉末衍射分析和熱分析,伊曲康唑樣品與對照品的衍射圖中各衍射峰和強度一致。DSC分析結果顯示,伊曲康唑的DSC曲線有一個吸收峰,樣品與對照品的吸熱峰峰頂溫度均為167.86℃。TGA曲線中,在室溫到150℃范圍內(nèi),未見熱失重峰,表明本品不含吸附水或結晶水/結晶溶劑。X-射線粉末衍射測定結果如表5。

    2.8 晶型分析

    根據(jù)伊曲康唑樣品與對照品的熔點測定, X射線粉末衍射結果和DSC曲線,伊曲康唑樣品Y1012026與對照品晶型一致。伊曲康唑樣品Y1012026的X-粉末衍射結果中,其特征峰的衍射角2θ值為14.42°,17.4°,17.9°,20.36°,23.44°和25.3°;DSC曲線有一個吸收峰,吸熱峰峰頂溫度均為167.86℃。伊曲康唑樣品的X射線粉末衍射圖譜和DSC曲線對比結果如圖6、7。

    2.9 綜合解析

    經(jīng)過對伊曲康唑的核磁共振一維、二維圖譜的測定,可進一步確定目標化合物與伊曲康唑的分子結構式一致[7-8],并通過對其進行紫外、紅外光譜測定,質(zhì)譜測定,確定目標化合物與伊曲康唑的結構式一致,旋光度為0.1°,表明為消旋體,其結構為(士)-1-仲丁基-4-[4-[4-[4-[[(2R* , 4 S * )2-(2,4-二氯苯基)-2-(lH-l,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧環(huán)戊-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-△2 –l,2,4-三氮唑-5-酮。再通過對其進行X-射線粉末衍射和DSC的測定,確定其晶型與對照品一致,進一步為伊曲康唑的合成和質(zhì)量控制提供了重要的參考依據(jù)。

    3 討論

    3.1 伊曲康唑化合物中H15是受鄰位H16、H18影響,氫譜峰應裂分為三重峰,但δ 4.318處為一組包含1個質(zhì)子的多重峰,與δ 3.479,δ 3.793和δ 3.890處質(zhì)子相關,且與δ 74.60處的叔碳相關,推斷可能原因是由于C15為手性碳,影響H15的裂分,關于伊曲康唑化合物手性碳的研究還需進一步深入。

    3.2 通過對比紅外,DSC曲線和X-射線粉末衍射,伊曲康唑原料藥的晶型與對照品一致。與Shankar等[9]對伊曲康唑原料藥的晶型的研究相比,其DSC曲線、IR和X-射線粉末衍射結果一致,表明該伊曲康唑Y1012026樣品晶型與對照品及文獻資料一致。

    3.3 試驗證實該方法準確可行,可作為伊曲康唑的特性鑒定方法,為以后伊曲康唑的生產(chǎn)過程控制提供理論依據(jù)。

    參 考 文 獻

    [1] 陳江飛,苗彩云,朱素燕.抗真菌藥伊曲康唑的臨床藥理學研究進展[J].中國臨床藥理學雜志,2009,25(2):153-156.

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    [5] Shevchenko A, Miroshnyk I, Pietil? L O, et al. Diversity in Itraconazole Cocrystals with Aliphatic Dicarboxylic Acids of Varying Chain Length[J]. Crystal Growth & Design, 2013, 13(11):4877-4884.

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    [7] 朱淮武.有機分子結構波譜解析[M].北京:化學工業(yè)出版社,2005:91.

    [8] 陳合兵.核磁共振技術在藥物定量分析和混合物結構鑒定中的應用[D].北京:軍事醫(yī)學科學院,2010.

    [9] SWAMINATHAN S, SANGWAI M, WAWDHANE S, et al. Soluble itraconazole in tablet form using disordered drug delivery approach: critical scale-up considerations and bio-equivalence studies[J]. AAPS PharmSciTech, 2013, 14(1): 360-374.

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