恩替卡韋聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果的Meta分析

陳慧華++文玲波++李建安+賈燕華

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價恩替卡韋聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果。 方法 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、Pubmed、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索年限為數(shù)據(jù)庫建庫至2017年4月，納入恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的臨床隨機對照試驗（RCTs），采用Jadad評分法進行文獻質(zhì)量評價，運用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共檢索出275篇文獻，通過篩查最終納入文獻10篇，共844例患者被納入Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌患者在近期臨床療效（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002），谷丙轉(zhuǎn)氨酶改善情況（OR=-34.23，95%CI：-46.24～-22.21，P<0.00001），HBV DNA定量改善情況（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001），甲胎蛋白改善情況（OR=-33.86，95%CI：-37.91～-29.82，P<0.00001）優(yōu)于單純TACE治療，而兩組患者1年生存率（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌患者效果優(yōu)于單純TACE治療，值得臨床推薦應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋；乙肝；肝癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；Meta分析

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0093-05

Meta analysis of the clinical efficacy of antiviral combined with TACE in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer

CHEN Huihua WEN Lingbo LI Jian′an JIA Yanhua

Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou 545006， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of antiviral combined with transarterial chemoembolization （TACE） in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer. Methods The following databases such as CNKI， Wanfang Date， VIP， PubMed， The Cochrane Library， Embase were retrieved from the time of the database established to April 30， 2017.Randomized controlled clinical trials （RCTs） that antiviral combined with transarterial chemoembolization in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer were included， the Jadad score method was used to carryout quality assessment. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.2 software. Results A total of 275 papers were searched. Finally 10 references， 844 patients were included in the Meta analysis. Meta analysis results showed that the Antiviral combined with TACE in the treatment of patients with hepatitis B related hepatocellular cancer in the near future clinical efficacy （OR=2.47， 95%CI：1.54-3.95，P=0.0002）， ALT improve condition （OR=-34.23， 95%CI：-46.24--22.21， P < 0.00001）， HBV DNA quantitative improve condition （OR=-2.91， 95%CI：-4.16--1.67，P <0.00001）， AFP improve condition （OR=-33.86， 95%CI：-37.91--29.82，P < 0.00001） were better than simple TACE treatment. There were no significant differences between two groups in 1-year survival rate （OR=1.94， 95%CI：0.89-4.22，P=0.09）. Conclusion Antiviral combined with TACE is superior to simple TACE in the treatment of hepatitis B related liver cancer， which is worthy of clinical recommendation.endprint

[Key words] Antiviral； Hepatitis B virus； Hepatocellular cancer； TACE； Meta analysis

肝細胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌，在全球所有癌癥發(fā)病率中位居第5位，其中約90%的患者繼發(fā)于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染[1-2]。原發(fā)性肝癌大部分患者在確診時已進入中晚期，手術(shù)根治的比例不到30%[2]。目前，對于無法進行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者為了延長生存時間推薦肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）進行治療[3]。研究報道導(dǎo)致TACE患者術(shù)后死亡的主要原因為肝功能衰竭和復(fù)發(fā)，HBV-DNA持續(xù)復(fù)制和長期肝臟炎癥被認為是原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)進程的關(guān)鍵因素。因此，對于行TACE患者進行有效的抗HBV治療被認為是一種適當?shù)闹委煼桨竅4]。近年來，大量研究報道了具有抗HBV病毒復(fù)制作用的恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果的臨床隨機對照試驗（randomizedcontrolled clinical trials，RCTs），但研究結(jié)果不盡一致，為進一步評價恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果，本研究采用Meta分析方法，進一步評價其治療作用，為臨床廣泛應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的RCTs，以中文或英文為發(fā)表語言種類。

1.1.2 研究對象 所有納入病例均診斷為乙肝相關(guān)性肝癌，至少隨訪1年以上。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組給予TACE治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上口服恩替卡韋。

1.1.4 結(jié)局指標 以患者的近期療效、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）改善情況、HBV-DNA定量改善情況、甲胎蛋白（AFP）改善情況、1年生存率。

1.2 排除標準

①綜述、摘要等文獻；②文獻數(shù)據(jù)不完整；③動物實驗及細胞組織研究；④對于重復(fù)發(fā)表、不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄情況的文獻。

1.3 文獻檢索策略

以“恩替卡韋”“乙肝”“肝癌”“相關(guān)性”“肝動脈化療栓塞”等為中文主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫；以“Antiviral”“hepatitis B virus”“HBV”“hepatocellular cancer”“l(fā)ivercancer”“hepatoma”“transarterial chemoembolization”“TACE”等為主題詞檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，所有文獻檢索從各數(shù)據(jù)庫建庫到2017年4月。

1.4 數(shù)據(jù)資料提取與質(zhì)量評價

1.4.1 數(shù)據(jù)資料提取 由兩位評價員獨立對文獻數(shù)據(jù)資料提取，意見不一致由第3位評價員協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：納入文獻第一作者、病例組和對照組的樣本量、干預(yù)措施、觀察指標、隨訪時間、文獻質(zhì)量評價等。

1.4.2 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)隨機對照試驗Jadad評分標準[5]中改良評分量表對納入文獻進行質(zhì)量評價，認為大于3分的為高質(zhì)量文獻，具體如下：①隨機序列產(chǎn)生方法：計算機法或隨機數(shù)字表法計2分；未有具體方法的計1分；按住院號或就診順序等產(chǎn)生的計0分。②盲法研究：方法正確采用雙盲法的計2分；采用單盲法的計1分；未提及和使用的計0分。③退出和失訪：對退出及失訪病例數(shù)的理由給出詳細描述的計1分；沒有提到退出或失訪的為0分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用Q檢驗和I2檢驗評估各項研究之間的異質(zhì)性[6]，若PQ﹥0.10且I2﹤50%，表明各項研究之間不存在異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并分析[7]；反之則使用隨機效應(yīng)模型[8]；敏感性分析采用依次踢除單個研究，重新合并效應(yīng)量，再判斷結(jié)果的可靠性；發(fā)表偏倚性分析，對納入研究大于等于10項的研究采用漏斗圖進行分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢文獻共計275篇，經(jīng)過查閱摘要及全文后，初步納入文獻26篇，對文獻進一步閱讀，排除無隨機對照、綜述、無法提供詳細數(shù)據(jù)等16篇，共計納入研究10篇，全部為中文文獻，包括試驗組436例和對照組408例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本情況及文獻質(zhì)量評價

所納入的10篇文獻中，有1篇描述了具體的隨機方法，也無隨機方案是否隱藏分組等信息；10篇研究均有對回訪和退出有關(guān)的特殊說明，根據(jù)Jadad評分表認為大于3分的為高質(zhì)量研究，本研究納入文獻為中、高質(zhì)量研究，納入研究的基本情況見表1。

2.3 合并分析結(jié)果

2.3.1 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌近期療效的Meta分析 有5項研究[9，15-18]對兩組患者的近期療效進行比較，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組近期療效顯著提高（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002）。見圖2。

2.3.2 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌ALT改善情況的Meta分析 有10項研究[9-18]對兩組患者ALT改善情況進行研究，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組患者ALT有顯著性改善，（OR=-34.23， 95%CI：-46.24～-22.21，P < 0.00001）。見圖3。

2.3.3 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌HBV DNA定量改善情況的Meta分析 有6項研究[9，12-14，16，18]對兩組患者HBV DNA定量改善情況進行比較，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者HBV-DNA定量改善情況明顯優(yōu)于對照組（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001）。見圖4。endprint

2.3.4 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌AFP改善情況的Meta分析 有7項研究[9-10，12，14-16，18]對兩組患者AFP改善情況進行研究，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組AFP改善情況顯著優(yōu)于對照組（OR=-33.86， 95%CI：-37.91～-29.82，P < 0.00001）。見圖5。

2.3.5恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌1年生存率的Meta分析 有7項研究[10-12，15-18]對兩組患者的1年生存率進行研究，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）。見圖6。

2.4敏感性分析

為評估研究結(jié)果的可靠性，對本次Meta分析進行敏感性分析，通過對各項研究中的個例研究進行依依剔除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未對各項研究結(jié)果產(chǎn)生影響，表明本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚性分析

本研究只對ALT改善情況作漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，對納入研究少于10項的未做漏斗圖分析。其中ALT改善情況漏斗圖呈明顯的不對稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚，估計原因與陰性結(jié)果未得到發(fā)表有關(guān)。見圖7。

圖7 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌ALT改善

Meta分析的漏斗圖

3 討論

目前，TACE術(shù)已成為不能實施手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者的常用治療方法，而原發(fā)性肝癌患者多合并HBV，在行TACE治療時，不僅能夠激活HBV復(fù)制能力，加用化療藥物會伴隨正常肝組織損害抑制機體免疫力，增加了病毒的激活，使肝損害加重甚至出現(xiàn)肝衰竭[19-20]。恩替卡韋作為一種新型抗乙肝病毒藥物，其能夠有效降低乙肝病毒中多聚酶的活性，進入乙型肝炎DNA中，結(jié)合和阻斷乙型肝炎DNA鏈的延伸，從而阻礙HBV進一步復(fù)制。但長期服用，價格過高，部分患者選擇價格相對低廉、易產(chǎn)生耐藥性的其他核苷酸類似物。因此，本研究綜合大量研究，對其聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的效果進一步評價。

本研究結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合TACE對乙肝相關(guān)性肝癌患者的近期療效和ALT、HBV-DNA定量、AFP改善情況均優(yōu)于常規(guī)TACE治療，提示恩替卡韋聯(lián)合TACE能夠延緩乙肝病毒進一步復(fù)制，改善患者的部分臨床癥狀。但在乙肝相關(guān)性肝癌1年生存率的Meta分析中，兩種治療方法對乙肝相關(guān)性肝癌患者1年生存率的影響差異不大，可能是患者中晚期肝癌的生存時間限制了隨訪的時間跨度。

本研究的不足之處：①部分研究未實施盲法，對結(jié)果可能有一定的影響；②部分研究納入的病例數(shù)較少，也在一定程度上影響研究結(jié)果；③文獻檢索可能存在不全面問題；④被納入文獻的研究者進行科學(xué)研究的不嚴謹性，致使文獻的可信度降低。

綜上所述，本研究表明恩替卡韋聯(lián)合TAEC對乙肝相關(guān)性肝癌患的近期臨床療效及部分實驗室指標均有較好的改善作用，可以延緩乙肝病毒進一步復(fù)制，值得在臨床應(yīng)用，但本研究的結(jié)果具有一定的傾向性，容易受偏倚的影響。因此，今后更多的臨床尚需開展一些多中心、大樣本的高質(zhì)量的隨機對照盲法試驗研究，進一步對本結(jié)果進行驗證，本研究結(jié)果僅作為參考。

[參考文獻]

[1] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma [J]. N Engl J Med，2011，365（12）：1118-1127.

[2] 楊廣輝，劉立民，韓正祥，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮穿刺微波凝固治療對原發(fā)性肝癌患者Th22細胞數(shù)量和功能的影響[J].中華消化病與影像雜志：電子版，2015，5（2）：81-85.

[3] 張呈，陳昌南，林云笑，等.替吉奧聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療中晚期肝細胞癌的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（1）：55-57.

[4] Huang G，Lai ECH，Lau WY，et al. Posthepatectomy HBV reactivation in Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma influences postoperative survival in patients with preoperative low HBV-DNA levels [J]. Ann Surg，2013，257（3）：490-505.

[5] Moher D，Pham B，Jones A，et al. Does quality of reports of randomizedtrials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses [J]. Lancet，1998，3（52）：609-613.

[6] Dawey SG，Egger M. Meta-analyses of randomised controlled trials [J]. Lancet，1997，350（9085）：1182.

[7] Mantel N，Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease [J]. J Natl Cancer Inst，1959，22（4）：719-748.

[8] DerSimonian R，Laird N. Meta-analysis in clinical trials[J]. Control Clin Trials，1986，7（3）：177-188.

[9] 郭宏華，晁陽，李巖，等.抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床療效的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（16）：3016-3018.endprint

[10] 軒杰，馬生錄，唐江燕，等.恩替卡韋聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療乙型肝炎相關(guān)中晚期肝癌患者的療效觀察[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2013，35（10）：947-948.

[11] 王滿，趙立群，徐峰，等.抗病毒治療對經(jīng)肝動脈化療栓塞乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌的作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2014， 30（22）：3620-3621.

[12] 郭錳.恩替卡韋聯(lián)合介入治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].中國普通外科雜志，2014，23（7）：898-903.

[13] 謝湘平.抗病毒治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者臨床療效觀察[J].海峽藥學(xué)，2016，28（8）：173-174.

[14] 吳菊意.恩替卡韋聯(lián)合介入治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床效果觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（16）：173-174.

[15] 楊陽，楊龍，魏燕，等.抗病毒聯(lián)合TACE治療乙肝病毒陰性肝癌的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（1）：25-29.

[16] 王麗君，卜文哲，陳華，等.TACE聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌回顧性分析[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（20）：1617-1622.

[17] 王忠，劉啟榆，楊偉，等.介入治療聯(lián)合抗病毒治療乙肝相關(guān)肝癌的療效分析[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（S1）：158-159.

[18] 胡興龍，王勝智，康志龍，等.乙型肝炎繼發(fā)肝癌患者TACE術(shù)圍術(shù)期使用恩替卡韋的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（2）：246-249.

[19] Zhong JH，Xiang BD，Gong WF，et al. Comparison of long-term survival of patients with BCLC stage B hepatocellular carcinoma after liver resection or transarterial chemoembolization [J]. Plos One，2013，8（7）：e68183.

[20] Shaikh T，Cooper C. Reassessing the role for lamivudine in choronichepatitis B infection：a four-year cohort analysis [J]. Can J Gastroenterol，2012，26（3）：148-150.

（收稿日期：2017-06-07 本文編輯：李岳澤）endprint