安腦丸聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇部分性發(fā)作的療效及認(rèn)知功能的影響分析

莫肇

【摘要】 目的：分析安腦丸合用丙戊酸鈉治療癲癇部分性發(fā)作的療效及其對(duì)認(rèn)知功能的影響。方法：將2013年1月-2015年1月在本院門(mén)診就診的80例部分性發(fā)作癲癇患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組給予丙戊酸鈉緩釋片口服，治療組在此基礎(chǔ)上加用安腦丸治療。治療6個(gè)月后，評(píng)價(jià)兩組療效及認(rèn)知功能。結(jié)果：治療后，治療組控制率與總有效率均高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組MOCA總評(píng)分均較治療前均有明顯改善（P<0.05）。治療組對(duì)視空間/執(zhí)行能力、命名、注意力、抽象能力、延遲記憶力的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用丙戊酸鈉緩釋片對(duì)患者認(rèn)知功能有部分改善作用。安腦丸聯(lián)合丙戊酸鈉，不僅可以提高治療總有效率，并對(duì)患者認(rèn)知功能有明顯改善作用。

【關(guān)鍵詞】 癲癇部分性發(fā)作； 認(rèn)知功能； 丙戊酸鈉； 安腦丸

【Abstract】 Objective：To analyze the cognitive function and curative effect of Annao pill combined with Sodium Valproate in the treatment of partial epilepsy.Method：From January 2013 to January 2015 in our hospital，80 cases of partial epilepsy were divided into the treatment group and the control group，40 cases in each group.The control group was given Sodium Valproate sustained-release tablets，the treatment group was given Annao pill based on the control group.After treatment for 6 months，efficacy and cognitive function of two groups were evaluated.Result：After treatment，the control rate and the total effective rate of the treatment group were higher than those of the control group（P<0.05）.Compared with before treatment，the total score of MOCA in two groups were significantly improved（P<0.05）.The improvement of visual space/executive ability，naming，attention，abstract ability and delayed memory of the treatment group were better than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：The application of Sodium Valproate sustained-release tablets can improve the effect on cognitive function of patients.Annao pill combined with Sodium Valproate not only can improve the total efficiency of treatment，but also has significant effect on improving the cognitive function of patients.

【Key words】 Partial seizures of epilepsy； Cognitive function； Sodium Valproate； Annao pill

First-authors address：Zhanjiang Peoples Central Hospital，Zhanjiang 524037，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.029

癲癇是各種病因作用于腦，使腦細(xì)胞過(guò)度放電而出現(xiàn)的發(fā)作性短暫性的腦功能異常，是神經(jīng)疾病里的高發(fā)病[1]。癲癇部分性發(fā)作又叫局灶性癲癇發(fā)作，它是大腦局部腦細(xì)胞出現(xiàn)異常放電，然后致癇灶迅速向周?chē)鷶U(kuò)散，產(chǎn)生一系列相應(yīng)腦區(qū)的功能異常，甚至發(fā)展為癲癇全身性大發(fā)作[2]。根據(jù)其發(fā)作過(guò)程中有無(wú)意識(shí)障礙，可分為單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作。癲癇是一個(gè)發(fā)作性疾病，其病程呈發(fā)作-間歇-發(fā)作的形式，病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。為了控制癲癇，需長(zhǎng)期應(yīng)用一線抗癲癇藥物，由于大多一線抗癲癇藥物的副作用，以及癲癇發(fā)作過(guò)程中造成的腦部缺氧損害，使許多患者都伴有認(rèn)知能力上的障礙，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。因此，在使用藥物治療癲癇的同時(shí)，需重視改善患者的認(rèn)知障礙，提高患者的生活質(zhì)量。本研究以安腦丸聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇部分性發(fā)作，取得了較好的臨床療效，既能有效控制患者的癲癇發(fā)作，同時(shí)對(duì)患者的認(rèn)知功能改善明顯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月-2015年1月在本院門(mén)診就診的80例部分性發(fā)作癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，確診為癲癇部分性發(fā)作患者（其可伴有或者不伴有繼發(fā)全身性發(fā)作）[3]；（2）病程超過(guò)3個(gè)月并且未正規(guī)治療的癲癇患者，或已停藥半年以上的患者；（3）在6個(gè)月內(nèi)至少發(fā)作2次；（4）征得患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)于某些引起認(rèn)知功能損害的腦器質(zhì)性病變（顱內(nèi)占位病變、顱腦外傷等）的患者；（2）有藥物成癮史、濫用藥物史或酗酒的患者；（3）子癇患者及哺乳期或妊娠期婦女；（4）有肝腎功能損害者。其中男42例，女38例，年齡14～56歲，平均（32.51±10.28）歲；發(fā)病年齡10～43歲，平均（24.2±6.48）歲，病程6個(gè)月～11年，平均（6.08±2.60）年。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，每組40例。兩組性別、年齡、發(fā)病年齡、病程等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 方法 對(duì)照組給予丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，生產(chǎn)廠家：賽諾菲安萬(wàn)特（杭州）制藥有限公司，批號(hào)：20010595]。起始劑量2次/d，口服0.25 g/次；3 d后藥物加量至口服0.375 g/次；1周后達(dá)到維持劑量口服0.5 g/次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用安腦丸（生產(chǎn)廠家：哈爾濱蒲公英藥業(yè)有限公司，3 g/丸，批號(hào)：Z23021691）口服，2次/d，1丸/次。兩組的觀察周期為6個(gè)月，治療過(guò)程中記錄患者的不良反應(yīng)，并做對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評(píng)價(jià)：以患者入組前6個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)（≥2次）為基線，將各組6個(gè)月治療期內(nèi)的癲癇發(fā)作頻率分別與基線期比較，分為控制：臨床無(wú)發(fā)作（100%）；有效：發(fā)作頻率減少50%～99%；無(wú)效：臨床發(fā)作頻率減少不足50%?？傆行?控制+有效。（2）認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MOCA量表）對(duì)所有患者治療前及治療6個(gè)月末的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，并作記錄[4]。量表滿(mǎn)分30分，≥26分為正常，<26分為認(rèn)知功能受損；若受教育年限≤12年，則最后得分加1分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的療效比較 治療6個(gè)月末，治療組控制率和總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)結(jié)果比計(jì)較 治療前兩組MOCA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療6個(gè)月后，治療組MOCA總分為（28.41±0.16）分，對(duì)照組MOCA總分為（26.67±0.55）分，兩組MOCA總評(píng)分均較治療前有改善（P<0.05）；治療后，治療組視空間/執(zhí)行能力、命名、注意力、抽象能力、延遲記憶力的改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組治療開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)惡心1例，繼續(xù)服藥1周后癥狀消失；頭暈、嗜睡2例，服藥1個(gè)月左右，癥狀緩解。治療組1例患者服藥初期因不能耐受中藥氣味，出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，囑患者多次少量頻服，逐漸適應(yīng)，1周后癥狀消失；嗜睡1例，服藥1個(gè)月左右，癥狀緩解。兩組患者的不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

癲癇民間稱(chēng)為“羊癲風(fēng)”，據(jù)調(diào)查顯示國(guó)內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/10萬(wàn)，1年內(nèi)有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)癲癇患者約有900萬(wàn)，其中相當(dāng)大一部分是活動(dòng)性癲癇患者，數(shù)量約有600萬(wàn)左右，同時(shí)每年存在約40萬(wàn)的新增病例。在中國(guó)，癲癇已躍居神經(jīng)科的第二大常見(jiàn)病，患者數(shù)量?jī)H次于頭痛患者。癲癇，作為一個(gè)多發(fā)的疾病，已經(jīng)引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。癲癇對(duì)患者身心造成很大的傷害，還給整個(gè)家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。癲癇是一種在短期內(nèi)很難完全治愈的疾病，長(zhǎng)期的癲癇困擾讓患者逐漸失去了信心，有些甚至放棄了治療，繼而導(dǎo)致病情加重，癲癇的危害是很大的，影響著患者的工作、學(xué)習(xí)、生活等方方面面。因此，癲癇不僅對(duì)家庭，乃至對(duì)整個(gè)社會(huì)來(lái)說(shuō)，都造成了巨大的影響。因此尋求高效副作用小的治療之路，有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。

丙戊酸鈉為傳統(tǒng)廣譜的一線抗癲癇藥物，它具體的抗癇機(jī)理目前尚未明確。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可見(jiàn)它能增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而提升抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的濃度，降低神經(jīng)元的興奮性而抑制發(fā)作。通過(guò)電生理實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉可產(chǎn)生與苯妥英相似的抑制Na+通道的作用，從而發(fā)揮抗癲癇作用，對(duì)于全身性及部分發(fā)作性癲癇，以及特殊類(lèi)型的綜合征有明確的療效[5-9]?？诜焖徕c能迅速被腸道所吸收，約4 h左右能使血藥濃度達(dá)到峰值，其生物利用度接近100%，丙戊酸鈉的有效血藥濃度為50～100 μg/mL。血藥濃度>120 μg/mL時(shí)可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。隨著丙戊酸鈉血藥濃度的增加，外周血丙戊酸有效成分增高，進(jìn)而使其在腦組織里的含量增高。研究表明，腦脊液的丙戊酸濃度約為血漿中的百分之二十左右，半衰期約為10 h。丙戊酸鈉進(jìn)入體內(nèi)后，主要分布在細(xì)胞外液以及腦組織、肝、腎、腸等臟器內(nèi)。體內(nèi)的丙戊酸鈉大部分由肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物大部分由腎臟排出，少量隨糞便排出及由呼吸道呼出。因此，丙戊酸鈉的治療應(yīng)該遵循個(gè)體化原則，至于每個(gè)患者每日所需的治療劑量，應(yīng)根據(jù)該患者的病情、公斤體重及年齡來(lái)定[10-11]，并且需要顧及到該藥通過(guò)肝臟代謝所帶來(lái)的肝功能損害。目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)接受治療患者的臨床反應(yīng)來(lái)制定丙戊酸鈉的治療劑量：當(dāng)病情不能控制需要增加藥物劑量時(shí)，或者因?yàn)橛忻黠@副作用發(fā)生需要減藥甚至停藥時(shí)，除做好病情監(jiān)測(cè)外，還要監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度，已報(bào)道有效范圍為40～100 mg/L（300～700 μmol/L）。目前普遍接受的初始口服治療方案：在單一使用丙戊酸鈉的患者，每2～3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量；已使用其它抗癲癇藥物的患者，加用丙戊酸鈉就需緩慢，在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑量，其它抗癲癇藥物逐漸減少至停用。本次研究通過(guò)規(guī)則使用丙戊酸鈉緩釋片再一次證實(shí)：丙戊酸鈉對(duì)部分性發(fā)作癲癇的治療總有效率可達(dá)80.0%，是對(duì)該病的有效治療藥物。但醫(yī)學(xué)界對(duì)丙戊酸鈉的長(zhǎng)期使用是否會(huì)影響癲癇患者的認(rèn)知功能，長(zhǎng)期存在著學(xué)術(shù)爭(zhēng)論。Stores等[12]團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究證實(shí)：服用丙戊酸鈉一年的兒童癲癇患者，其注意力不集中及協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力有一定的降低。陶鈞宇等[13]則通過(guò)研究認(rèn)為：丙戊酸鈉對(duì)癲癇患者的操作智商具有負(fù)面影響，但是對(duì)癲癇患者語(yǔ)言和全面智商影響不明顯。還有一些學(xué)者認(rèn)為，丙戊酸鈉不會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，反而還對(duì)患者的認(rèn)知功能有一定的改善作用[14]。經(jīng)過(guò)本研究可見(jiàn)，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉對(duì)部分性發(fā)作類(lèi)型的癲癇患者的視空間/執(zhí)行能力有一定的負(fù)面作用；但對(duì)患者延遲記憶力和定向力有一定的改善作用；對(duì)其他認(rèn)知指標(biāo)則影響不大。因此，規(guī)則合理的使用丙戊酸鈉，總體上能改善患者的認(rèn)知水平。endprint

對(duì)于癲癇的治療，博大精深的祖國(guó)中醫(yī)早有研究，癲癇一證最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[15]，常用的中醫(yī)治療方法為熄風(fēng)、活血、化痰通竅。祖國(guó)中醫(yī)在治療癲癇方面流傳著很多名方。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為安腦丸在傳統(tǒng)名方安宮牛黃丸基礎(chǔ)上重新組方[16]，方中含有牛黃、豬膽粉，有清熱解毒、熄風(fēng)止痙、豁痰開(kāi)竅之功效；所含的水牛角粉能清營(yíng)涼血、解毒鎮(zhèn)驚，上述三者合用共為君藥。方中含有的石膏、黃連、黃芩、梔子能清熱瀉火，解毒除煩；含有的冰片、郁金能芳香辟穢、通竅開(kāi)閉；內(nèi)含的雄黃能解毒豁痰，上述七者共為臣藥。還有朱砂、珍珠母、赭石、珍珠等成分能平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)心安神；加上薄荷腦有疏肝解郁、清利頭目的作用。諸藥合用，共奏豁痰開(kāi)竅、醒腦安神、鎮(zhèn)痙熄風(fēng)、清熱解毒的功效。賴(lài)天寶等[17-18]研究證實(shí)，安腦丸能減少tMCAOl/R腦梗死大鼠的梗死區(qū)周?chē)窠?jīng)元凋亡數(shù)量，使其神經(jīng)功能的損害得到改善。本研究治療組在丙戊酸鈉聯(lián)合安腦丸治療后，療效明顯高于單獨(dú)使用丙戊酸鈉的對(duì)照組，而且在對(duì)患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)中，除了語(yǔ)言及定向力外，在其他各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)指標(biāo)中，治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，本研究在合理規(guī)則應(yīng)用丙戊酸鈉的基礎(chǔ)上聯(lián)合安腦丸一起治療癲癇部分性發(fā)作，通過(guò)得出數(shù)據(jù)并作統(tǒng)計(jì)分析，最終證明了，上述兩藥聯(lián)用比單用丙戊酸鈉治療癲癇部分性發(fā)作更加有效，并且能更好地改善患者的認(rèn)知功能，既控制了癲癇發(fā)作，又提高了患者的生活質(zhì)量。中西醫(yī)綜合治療為我國(guó)治療癇證的臨床特色，許多中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)辨證治療可增強(qiáng)西藥療效[19-20]，而且其副作用小，有利于提高患者治療的依從性，有助于疾病的痊愈，有比較理想的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值，在臨床上值得推廣。

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（收稿日期：2017-03-27） （本文編輯：鄧朝陽(yáng)）endprint