抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

劉婷婷，王 婷，楊 琨

（第四軍醫(yī)大學：1基礎(chǔ)部免疫學教研室，2西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032；3昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明650051）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

劉婷婷1，2，王 婷3，楊 琨1

（第四軍醫(yī)大學：1基礎(chǔ)部免疫學教研室，2西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032；3昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明650051）

抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一類與神經(jīng)元胞膜抗原抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，目前已越來越受到人們的關(guān)注.患者常表現(xiàn)出顯著的精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等.實驗室腦脊液及血清抗體檢測可輔助臨床診斷.臨床上通常對患者進行免疫治療，早確診，早治療對患者病情的恢復(fù)尤為重要.目前，隨著抗NMDAR腦炎發(fā)病率的日益增高，該病已成為最常見的自身免疫性腦炎之一.

自身免疫性腦炎；N?甲基?D天冬氨酸受體；抗體

0 引言

近年來，抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（N?methyl?D?aspartate receptpr，NMDAR）腦炎被越來越多地報道.對該病的首次認識是在2005年，Vitaliani等［1］發(fā)現(xiàn)一組合并有畸胎瘤的患者表現(xiàn)出癲癇、精神異常等癥狀，且患者經(jīng)過腫瘤切除和免疫治療后癥狀緩解，于是提出是否存在一種與畸胎瘤相關(guān)的新型腦炎；而2007年Dalmau等［2］在該類患者腦脊液中明確發(fā)現(xiàn)了高表達的抗NMDAR抗體.隨后抗NMDAR腦炎的概念也正式被提出.本文主要從該病的流行病學、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷方法及治療進展方面做一綜述.

1 抗NMDAR腦炎的流行病學

抗NMDAR腦炎發(fā)病率還不明確，隨著國內(nèi)外報導(dǎo)病例日漸增多，目前抗NMDAR腦炎的發(fā)病率可能已經(jīng)超過了病毒性腦炎［3］.且抗NMDAR腦炎已經(jīng)成為最常見的自身免疫性腦炎之一［4］.抗NMDAR腦炎發(fā)病年齡不具有特異性，可發(fā)病于各年齡段，見圖1［5－6］.其中女性和兒童較多見［7－8］，并常常伴發(fā)腫瘤；而女性患者易伴發(fā)卵巢畸胎瘤.目前多數(shù)研究認為該病與伴發(fā)的腫瘤密切相關(guān).另外，其它因素如有單純皰疹病毒腦炎病史的患者觸發(fā)抗NMDAR腦炎的病例也時有報道［9］.

2 抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎患者的前驅(qū)癥狀與流感及一些病毒性腦炎非常類似，隨后出現(xiàn)顯著的精神癥狀，包括焦慮、緊張、不自主運動及意識水平的下降［10］.臨床上患者常常以精神癥狀為首發(fā)癥狀被發(fā)現(xiàn).一項研究［11］報道的100例抗NMDAR胞炎患者中，77例患者早期均出現(xiàn)了明顯的精神癥狀.也有學者將抗NMDAR胞炎患者的臨床癥狀分為五個時期，即：①前驅(qū)期：患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等類似病毒感染樣癥狀；②精神癥狀期：患者主要表現(xiàn)為精神行為異常（妄想或出現(xiàn)幻覺等）及癲癇發(fā)作；③無反應(yīng)期：患者對外界的刺激反應(yīng)減弱或反常，意識水平逐漸下降；④不自主運動期：患者主要表現(xiàn)為不自主運動，也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂及中樞性低通氣［10］；⑤恢復(fù)期：通常時間較長，患者通常歷經(jīng)幾個月甚至更長時間，癥狀逐漸恢復(fù).

3 抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制

3.1 致病因子——抗NMDAR抗體為探尋抗NMDAR腦炎的致病因子，臨床試驗采用疑似抗NMDAR腦炎患者的體液與培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞進行共孵育，發(fā)現(xiàn)NMDAR抗原決定簇的表達水平下降，并且這種現(xiàn)象是可逆的［10］.將疑似抗NMDAR腦炎患者體液中分離得到的抗體注入鼠海馬組織也可使其NMDAR表達水平降低［12］.另外，NMDAR的非競爭性拮抗劑（克他命，苯環(huán)利定等）可導(dǎo)致人出現(xiàn)與抗NMDAR腦炎相似的癥狀［13］，如運動障礙、精神分裂癥狀等，而NMDAR激動劑卻能夠改善患者的精神癥狀.這些研究提示在抗NMDAR腦炎發(fā)病過程中，NMDAR是自身免疫性抗體作用的靶點，且其受到的作用是可逆的.

進一步研究［14］發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR抗體陽性患者的腦脊液可以抑制小鼠海馬Schaffer側(cè)枝?CA1突觸的長時程電位（long?term potentiation，LTP）.推測由于抗NMDAR抗體阻斷了神經(jīng)元細胞膜表面受體的功能從而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎的發(fā)生.其減少了突觸中NMDAR的濃度，從而破壞了突觸電流的傳導(dǎo).這種現(xiàn)象是可逆的，其作用機制可能取決于抗體介導(dǎo)的受體內(nèi)化作用［15］.故NMDAR是抗NMDAR抗體作用的靶點，抗體通過阻斷NMDAR的功能誘發(fā)患者出現(xiàn)一系列臨床癥狀［10］.

研究還發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者的臨床癥狀可能受到抗NMDAR抗體水平的影響，其嚴重程度與血清中自身抗體的滴度呈現(xiàn)正相關(guān)；但有一部分患者雖然血清中抗體滴度下降，癥狀并沒有減輕或消除，對這類患者的腦脊液進行檢測發(fā)現(xiàn)其抗NMDAR抗體滴度仍然很高.這可能說明腦脊液中抗體的滴度對患者臨床癥狀的嚴重程度評估具有更重要的意義［10，16］.

3.2 抗NMDAR腦炎與腫瘤多數(shù)報道認為抗NMDAR腦炎與腫瘤密切相關(guān)，尤其是卵巢畸胎瘤［1，2，6］.在一項對577例抗NMDAR腦炎患者的調(diào)查研究［6］中發(fā)現(xiàn)，38%的患者合并有腫瘤，其中94%（207例）為卵巢畸胎瘤，2%（4例）為卵巢外畸胎瘤，4%（9例）為其它腫瘤.猜測腫瘤組織中可能存在NMDAR亞單位的神經(jīng)組織，其作為誘導(dǎo)抗體的抗原出現(xiàn)，間接打破了機體的免疫耐受狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)元自身抗體的產(chǎn)生.而有學者在合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者尸檢腦片中發(fā)現(xiàn)了CD20＋B細胞，且一些血管周圍和間隙存在漿細胞浸潤［17］，證明B細胞參與了自身抗體的產(chǎn)生.推測其機制可能是腫瘤作為抗原性物質(zhì)被B細胞所識別，而這些B細胞產(chǎn)生于外周免疫系統(tǒng)的局部淋巴結(jié)組織，隨后穿過血?腦屏障或通過脈絡(luò)叢進入腦組織，進一步形成漿細胞并產(chǎn)生抗體.另有學者報道了1例伴有壞死卵巢畸胎瘤組織的抗NMDAR腦炎患者［18］，該病例排除了炎癥、化療等致病因素，猜測其可能由于自身免疫反應(yīng)而致病.

目前幾乎所有報道的伴發(fā)卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者的腫瘤組織中均檢測到NMDAR的表達［16，19］，并且多數(shù)患者進行腫瘤切除及免疫治療后癥狀得到明顯緩解.

4 抗NMDAR腦炎的輔助檢查

4.1 腦脊液多數(shù)抗NMDAR腦炎患者的腦脊液會出現(xiàn)淋巴細胞增高，白細胞數(shù)可增高或正常，而通常白細胞計數(shù)正常的患者愈后較白細胞增多的患者更好.患者蛋白、壓力可正常也可輕度升高，部分患者腦脊液可出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶［10］.

4.2 影像學及腦電圖檢查抗NMDAR腦炎患者的頭顱MRI可存在異?；蛲耆?，患者可出現(xiàn)腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下異常信號，且部分患者存在腦皮質(zhì)萎縮［20］.多數(shù)抗NMDAR腦炎患者的腦電圖存在異常，常表現(xiàn)為非特異性慢波改變，有時會出現(xiàn)癲癇樣放電.而δ刷的出現(xiàn)，通常作為抗NMDAR腦炎患者腦電圖的特征性改變，其出現(xiàn)機制目前尚不明確［21］.

4.3 抗NMDAR抗體的檢測對患者行血清和腦脊液自身抗體檢測有助于抗NMDAR腦炎的確診，其腦脊液的抗體滴度與疾病的嚴重程度顯著相關(guān)［16］.通常有如下幾種方法.①對抗NMDAR抗體的檢測可以通過充分利用患者活檢腦組織進行細胞表面抗原的篩查，但活檢作為一種有創(chuàng)傷性的手段不能作為常規(guī)檢測方法，故該方法可行性受限［10］.②有研究使用大鼠腦片或培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞與患者血清或腦脊液共孵育，然后進行免疫組化或免疫熒光染色觀察是否出現(xiàn)陽性反應(yīng)［10］，這種方法不能對抗原進行特異性檢測，但簡單易行，通?？捎糜谒忻庖吣X炎患者的初篩.在排除其它可確診的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病后，一旦染色出現(xiàn)陽性，可進一步行相關(guān)自身抗體檢測排查其是否為抗NMDAR腦炎.③細胞免疫熒光法檢測抗NMDAR抗體是目前報道中使用最多的方法.該方法先將NMDAR的NR1亞基基因通過脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染到人胚腎293（HEK）細胞中使其表達目的抗原，再用患者的血清或腦脊液樣本與其孵育，若標本中含有抗NR1亞基的抗體，則會與轉(zhuǎn)染細胞中的目的抗原結(jié)合，呈現(xiàn)出陽性反應(yīng)，而后對細胞進行熒光染色可觀察其陽性率［10］.這種方法是目前最常用的實驗室檢測手段.

5 抗NMDAR腦炎的診斷與鑒別診斷

5.1 診斷在對抗NMDAR腦炎的診斷中，血清或腦脊液中抗NMDAR抗體的發(fā)現(xiàn)往往成為一個重要指標.Dalmau等［22］的實驗結(jié)果表明，在某些非典型患者中，只有1%的患者在4周時仍然能檢測到病理學的變化，而相當一部分患者沒有檢測到相關(guān)抗體，其臨床癥狀卻仍然表現(xiàn)出精神分裂及癲癇.故對于這一類型患者，由于抗體檢測為陰性，極易誤診或漏診.目前發(fā)表于Lancet Neurol的自身免疫性腦炎診斷指南對這種抗體陰性的抗NMDAR腦炎的臨床診斷提供了非常好的方案，也為暫時沒有條件行抗體檢測的醫(yī)院提供了參考診斷標準，為患者疾病的早期確診及治療提供了可能性［23］.另外，抗NMDAR抗體在患者腦脊液中的陽性率更高，當患者只出現(xiàn)血清抗NMDAR抗體陽性時還應(yīng)該使用基于轉(zhuǎn)染的細胞免疫熒光實驗等檢測手段行進一步驗證（表1）.

5.2 鑒別診斷有研究顯示，多數(shù)患有抗NMDAR腦炎的患者會因早期出現(xiàn)精神癥狀而就診于精神科［11］，然而自身免疫性腦炎的患者使用抗精神藥物療效并不顯著，故此時需結(jié)合臨床其它指針或行血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體的檢測及時排除自身免疫性腦炎的可能.

部分抗NMDAR腦炎早期出現(xiàn)的發(fā)熱、頭痛及流感樣癥狀通常與感染性腦炎類似，有報道自身免疫性腦炎的患者約有一半會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀［4］.故這些早期癥狀不具有特異性，需通過患者的其它臨床表現(xiàn)加以判別.另外，多數(shù)抗NMDAR腦炎及單純皰疹病毒性腦炎患者均可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而由帶狀皰疹和結(jié)核分支桿菌引發(fā)的腦炎患者卻很少出現(xiàn)癲癇發(fā)作的癥狀［4］，且患者出現(xiàn)的皮膚病變也可為繼續(xù)發(fā)現(xiàn)其有帶狀皰疹病毒感染提供依據(jù).而單純皰疹病毒性腦炎患者通常起病急，可在腦脊液中檢測到相關(guān)抗原或特異性抗體，為鑒別診斷提供依據(jù).

表1 抗NMDAR腦炎的診斷標準［23］

6 抗NMDAR腦炎的治療

抗NMDAR腦炎作為一種新發(fā)現(xiàn)的自身免疫性腦炎，其目前的治療手段主要是腫瘤切除與免疫治療相結(jié)合.且患者被確診為抗NMDAR腦炎后有必要進一步檢查是否有潛在的腫瘤，若查出有腫瘤，則其治療效果將與腫瘤的移除密切相關(guān)，及早進行腫瘤切除的患者其治療效果會更好且不易復(fù)發(fā)；臨床上常使用的一線免疫治療方法包括使用激素、丙種球蛋白及血漿置換等［24］，二線免疫治療主要應(yīng)用靶向B細胞的利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺.患者若經(jīng)一線治療后無明顯癥狀改善則可繼續(xù)進行二線免疫治療.Lancet Neu?rology的一篇觀察性研究結(jié)果［6］報道了同期患病的577例患者，其中包括確診和疑似伴發(fā)腫瘤的抗NMDAR腦炎患者.部分患者經(jīng)一線治療未獲得良好效果后，繼續(xù)接受二線治療，其癥狀得到很大的緩解.另外，研究［25］顯示，患者在接受治療后，其恢復(fù)的程度與腦脊液和血清中自身抗體的滴度顯著相關(guān)，腦脊液檢測出抗體水平高的患者往往預(yù)后沒有抗體水平偏低的患者好.

7 展望

目前，抗NMDAR腦炎的患病率還在逐漸增加，其仍然有許多亟待解決的問題，如無合并腫瘤的患者其抗體如何產(chǎn)生及其具體的作用機制是什么？有些患者臨床癥狀緩解后其抗體仍然持續(xù)增高是否與其疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)？抗體滴度呈現(xiàn)陰性的患者的發(fā)病機制又是怎樣的？部分患者發(fā)病時可表現(xiàn)出非典型的臨床癥狀，是否有其它關(guān)鍵臨床指征還有待進一步探索，其鑒別診斷以及抗NMDAR腦炎治療的適應(yīng)癥也還需繼續(xù)完善.

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Research advances in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

LIU Ting-Ting1，2，WANG Ting3，YANG Kun11Department of Immunology，School of Basic Medical Sciences，2Department of Neurology，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medi?cal University，Xi'an 710032，China；3Department of Neurology，Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kun?ming 650051，China

Anti?N?methyl?D?aspartatereceptor（NMDAR）encephalitis，which is associated with antibodies against neuronal cell surface antigens has attracted more and more attention recently.Its clinical manifestation are often characterized by sig?nificant psychiatric symptoms，seizures，disturbance of conscious?ness and autonomic nerve dysfunction.Serum and CSF antibody testing can help the diagnosis.In clinic，immunotherapy are often used，and early diagnosis and treatment are particularly important.As the increasing of the incidence，the disease has become one of the most common autoimmune encephalitis.

autoimmune encephalitis；N?methyl?D?aspartate receptor；antibody

R742.9

A

2017－06－30；接受日期：2017－07－20

國家自然科學基金面上項目（81171977）

劉婷婷.碩士.E?mail：miracle6tt＠163.com

楊 琨.博士，教授，博導(dǎo).研究方向：腫瘤免疫和自身免疫.E?mail：yangkunkun＠fmmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?12?04