硬 皮 病 腎 臟 損 傷

梁丹丹 曾彩虹

·腎活檢·

硬 皮 病 腎 臟 損 傷

梁丹丹 曾彩虹

中年男性，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，腎臟損傷表現(xiàn)惡性高血壓、快速進(jìn)展的腎功能損害，中等量蛋白尿及鏡下血尿；皮膚損害表現(xiàn)為手指僵硬，雙手、前臂、面部皮膚增厚。實(shí)驗(yàn)室檢查示溶血性貧血，血小板下降，抗核抗體陽性，補(bǔ)體C3水平下降。腎活檢病理表現(xiàn)為典型的血栓性微血管病改變?；颊咦罱K診斷為硬皮病腎危象。

系統(tǒng)性硬化癥 硬皮病 腎活檢

病例摘要

病史男性，49歲，因“雙手指僵硬、雙下肢水腫4月余，發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1周”于2017-07-07入院。

患者于2017年3月出現(xiàn)雙手腫脹、手指僵硬，后出現(xiàn)面部及雙下肢水腫，伴腹脹，未就診。7月1日因心慌入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測血壓180/99 mmHg，尿檢示尿蛋白+，隱血+，SCr 356.3 μmol/L，血紅蛋白(Hb) 83 g/L，血小板(PLT) 94×109/L，甲狀旁腺激素510.6 pg/ml，抗核抗體(ANA) 1∶ 1 000，抗核抗體譜RO-52+，余正常；抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)正常，予利尿、降壓、抗感染、保腎等治療效果欠佳。7月4日至我院急診就診查尿蛋白-、隱血+、血白蛋白38.1 g/L，SCr 526.9 μmol/L，Hb 79 g/L，PLT 76×109/L，予利尿、降壓等治療?；颊呷朐簳r水腫消退，偶有胸悶，無皮疹、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象。病程中患者納差，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便正常，排尿正常。

既往史2016年確診為腰椎間盤突出癥，2017年2月因腰痛自服“舒筋健腰丸”1月，間斷外用藥物治療；有長期井下工作史，否認(rèn)傳染病史、手術(shù)史、外傷史、輸血史、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。個人史：無疫水、疫源、放射物、毒物、毒品接觸史，吸煙史20年余，1包/d ，飲酒史20年余，2兩/d，近3月來戒煙戒酒。

家族史父親和二弟有高血壓病，否認(rèn)家族性遺傳病史。婚育史無特殊。

體格檢查體溫36.9℃，脈搏106 次/min，呼吸18次/min，血壓161/102 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)25.0 kg/m2；神清，雙手、前臂皮膚彈性差、僵硬，面部部分皮膚彈性差，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 79 g/L，RBC 2.9×1012/L，WBC 13.6×109/L，PLT 72×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)5.56%。

尿液 尿蛋白定量1.67 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞162.9/μl；尿C3、α2-MG均正常，RBP 22.5 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，Lyso 0.8 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，NAG 298.5 U/(g·Cr)(正常值≤16.5 U/(g·Cr)]。禁飲13h尿滲量363 mOsm/kg·H2]O。

血生化 白蛋白41.3 g/L，球蛋白19.6 g/L，尿素氮44.6 mmol/L，SCr 634.7 μmol/L，尿酸1 000 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶12 U/L，總膽固醇3.68 mmol/L，三酰甘油2.92 mmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)635 U/L，鈉137.4 mmol/L，鉀3.41 mmol/L，氯93.4 mmol/L，總二氧化碳22 mmol/L，鈣1.85 mmol/L，磷2.73 mmol/L，空腹血糖5.72 mmol/L。HbA1c 4.1%。

免疫學(xué) ANA 1∶ 1 024，A-dsDNA<1∶ 10；抗核抗體譜示RO-52 ++、余正常；系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體、抗C1q抗體、抗β2糖蛋白1抗體、ANCA均陰性。IgG 8.55 g/L，IgA 0.997 g/L，IgM 0.787 g/L，IgE<20 IU/ml，ASO、RF正常，補(bǔ)體C3 0.638 gL，C4 0.1 g/L。血游離輕鏈κ 59.00 mg/L，λ 35.00 mg/L，κ/λ比值 1.69。免疫固定電泳未見單克隆條帶?？沽字窤2受體抗體陰性。

圖1 A:腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見紅細(xì)胞聚集(HE，×400);B:小葉間動脈管腔內(nèi)見血栓形成及紅細(xì)胞碎片(PASM-Masson，×400);C:小葉間動脈內(nèi)膜增厚、管腔接近閉鎖，呈“洋蔥皮”樣改變(PAS，×400);D:腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，基膜略顯扭曲，袢腔內(nèi)見血小板(EM)

其他 傳染病四項(xiàng)陰性。紅細(xì)胞碎片1%～2%。溶血試驗(yàn)：直接抗人球蛋白試驗(yàn)、血清酸化溶血試驗(yàn)、間接抗人球蛋白試驗(yàn)均陰性，血清結(jié)合珠蛋白測定283.0 ng/L、游離血紅蛋白測定116.0 mg/L。循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞9個/ml(<20)，血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子VACM 2495.6 ng/ml(300～1 000 ng/ml)，血栓調(diào)節(jié)蛋白9.72 ng/ml(3.15～5.8 ng/ml)，血清選擇素194.55 ng/ml(35～65 ng/ml)。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)示大致正常骨髓像。

影像學(xué)檢查 雙腎B超：左104 mm×46 mm×52 mm、右96 mm×40 mm×48 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，左腎下極見一大小約10 mm×11 mm的類圓形無回聲區(qū)。大便常規(guī)+隱血陰性。心臟超聲示：(1)左室舒張功能減低；(2)左室壁增厚；(3)少～中等量積液。

皮膚活檢 “右手背”皮膚：鱗狀上皮輕度增生，伴表皮角化過度，真皮淺層小血管周圍少量炎細(xì)胞浸潤，伴纖維組織增生、膠原化。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)、皮髓質(zhì)腎組織各1條。43個腎小球中9個球性廢棄。余正切腎小球體積增大，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)略增多，毛細(xì)血管袢皺縮、開放欠佳，2個球見系膜溶解、袢腔內(nèi)見“血栓”及大量紅細(xì)胞碎片并堵塞袢腔(圖1A)，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，一處球門部袢腔內(nèi)見纖維素樣物質(zhì)，囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson：腎小球未見明確嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)重度慢性病變，數(shù)處灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮腎小管肥大，亦見輕度急性病變，小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落。管腔內(nèi)見蛋白管型。間質(zhì)纖維化+++，較多炎細(xì)胞灶性分布，以單個核細(xì)胞為主，少量漿細(xì)胞、偶見嗜酸性粒細(xì)胞。小葉間動脈內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜水腫、見數(shù)處“蔥皮”樣改變，管腔內(nèi)見內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹、血栓形成、紅細(xì)胞碎片、炎細(xì)胞及核碎裂(圖1B、C)，管腔變窄，個別閉鎖，可見球旁器肥大及球旁細(xì)胞內(nèi)嗜銀顆粒。

免疫熒光 腎小球14個，其中5個硬化球。冰凍切片熒光染色僅3個球IgA trace，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)。IgG、IgM、C3、C1q陰性。冰凍切片熒光染色κ輕鏈、λ輕鏈均陰性。

電鏡 觀察3個腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，系膜區(qū)未見電子致密物分布。腎小球部分毛細(xì)血管袢基膜皺縮，節(jié)段袢腔內(nèi)皮細(xì)胞增生成對、腫脹，內(nèi)皮窗結(jié)構(gòu)消失，個別袢腔內(nèi)見聚集的血小板，較多袢內(nèi)皮下疏松、增寬(圖1D)，數(shù)處見細(xì)胞及基質(zhì)成分插入，基膜厚約390～560nm。腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)均未見電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合(30%～40%)。

小結(jié)：血栓性微血管病(TMA)。

討 論

中年男性患者，起病急，腎臟方面表現(xiàn)為惡性高血壓伴快速進(jìn)展性腎功能損害，尿檢僅中等量蛋白尿及鏡下血尿。實(shí)驗(yàn)室檢查示正細(xì)胞正色素性溶血性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高，血小板下降，直接和間接coomb’s試驗(yàn)陰性，血LDH升高，臨床符合TMA。同時該患者尚存在特殊之處，也是臨床鑒別診斷的重要提示，包括：(1)皮膚損害：面部、雙手、前臂皮膚僵硬、彈性差；(2)免疫學(xué)檢查示ANA、抗Ro-52抗體陽性，補(bǔ)體C3水平輕度下降。

與臨床表現(xiàn)一致，該患者腎臟病理表現(xiàn)為典型的TMA，同時累及腎小球和間質(zhì)血管，并以間質(zhì)血管病變更明顯，揭示了其臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。光鏡下腎小球表現(xiàn)為部分球外周袢分層，系膜溶解，袢腔內(nèi)見紅細(xì)胞大量聚集，并見血栓形成，部分球則表現(xiàn)為毛細(xì)血管袢缺血皺縮、開放欠佳；間質(zhì)動脈表現(xiàn)為內(nèi)膜水腫、“洋蔥皮”樣改變，內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，管腔見血栓形成、紅細(xì)胞碎片并伴炎細(xì)胞浸潤及核碎裂，病變以急性為主，伴慢性化改變，而腎小管間質(zhì)慢性病變則較明顯，提示患者的病理病變已開始趨近于慢性化。免疫熒光僅個別球見微量IgA沉積，電鏡下腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，并見系膜插入。綜上，該患者臨床和病理表現(xiàn)均符合TMA特征。TMA病因多樣且復(fù)雜，難以僅通過組織學(xué)改變來明確病因，必須結(jié)合臨床。

從臨床角度看，TMA的病因分為遺傳性和獲得性，遺傳性病因包括ADAMTS13缺乏、補(bǔ)體相關(guān)基因以及其他基因缺陷；獲得性病因包括典型/非典型溶血尿毒綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜(TTP，存在針對ADAMTS13的抗體)、藥物(如奎寧、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體)、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白活性異常(體內(nèi)產(chǎn)生各種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)抗體)、惡性高血壓、子癇前期/子癇、HELLP綜合征等產(chǎn)科疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病)等自身免疫性疾病、感染、腫瘤、造血干細(xì)胞移植、移植腎排斥反應(yīng)等。該患者臨床無家族遺傳病和相關(guān)藥物服用史，無SLE特異性抗體和抗磷脂抗體陽性，無腹瀉、感染、腫瘤及造血干細(xì)胞移植、腎移植等特殊情況，因此主要需鑒別非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)、TTP、惡性高血壓、硬皮病腎危象等幾種情況。該患者臨床表現(xiàn)皮膚僵硬，累及面部、雙手、前臂，皮膚活檢提示真皮淺層纖維組織增生、膠原化，根據(jù)2013年診斷標(biāo)準(zhǔn)符合硬皮病[1]。同時結(jié)合突然出現(xiàn)的惡性高血壓、迅速進(jìn)展的腎功能不全，以及腎臟病理表現(xiàn)，高度考慮為硬皮病腎危象。對于其他病因亦存在相應(yīng)鑒別方法，ADAMTS13缺乏(<5%)被認(rèn)為是TTP比較特異的檢測手段，一些aHUS則認(rèn)為與補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)，但由于目前臨床檢測的局限性并未能獲取相應(yīng)結(jié)果，該患者在硬皮病的基礎(chǔ)上同時合并這些臨床情況的可能性較小，因此仍首先考慮硬皮病腎危象。

系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病)是一種全身性結(jié)締組織病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可累及皮膚、消化道、腎臟以及肺，其中皮膚病變表現(xiàn)為增厚和纖維化。根據(jù)皮膚受累程度、自身抗體不同以及內(nèi)臟器官受累的模式分為局限性或彌漫性硬皮病。其中約5%～10%的患者會出現(xiàn)硬皮病腎危象，多數(shù)出現(xiàn)在硬皮病發(fā)病的一年之內(nèi)。一項(xiàng)納入110例硬皮病患者的研究中，發(fā)生硬皮病腎危象的中位時間為發(fā)病后的第7.5個月[2]。發(fā)生硬皮病腎危象的危險因素包括使用糖皮質(zhì)激素、皮膚彌漫受累、抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性等[2-5]。與局限性硬皮病相比，彌漫性硬皮病患者消化道受累尤其大小腸運(yùn)動功能異常更常見、間質(zhì)性肺部和肺動脈高壓、硬皮病腎危象發(fā)生率更高。兩者均可出現(xiàn)ANA陽性，局限性多為抗著絲點(diǎn)抗體陽性，彌漫性多為抗SCL-70抗體、抗RNA聚合酶抗體陽性。約24%硬皮病患者臨床出現(xiàn)補(bǔ)體下降，這些患者抗RNP抗體、抗Ro抗體、抗Smith抗體陽性發(fā)生率高，更容易與其他結(jié)締組織病重疊出現(xiàn)[6]。該例患者臨床累及皮膚、腎臟，尚無其他系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，皮膚受累主要分布于面部和肢體遠(yuǎn)端，屬于局限性硬皮病，實(shí)驗(yàn)室檢查示ANA、抗Ro-52抗體陽性、補(bǔ)體下降，未見硬皮病特異性抗體陽性。

硬皮病腎危象腎臟的主要病變與其他臟器一樣，即由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致動脈內(nèi)膜增厚，腎組織最常受累的是小葉間動脈和弓狀動脈。腎臟組織學(xué)表現(xiàn)可能隨著病情階段不同而有所差異。早期表現(xiàn)為內(nèi)膜黏液樣增厚、血栓形成，伴或不伴纖維素樣壞死，隨后可出現(xiàn)“洋蔥皮”樣改變，慢性期可僅僅表現(xiàn)動脈內(nèi)膜纖維性增厚或急性損傷后的機(jī)化，部分病例可出現(xiàn)血管外膜纖維化，并被認(rèn)為是硬皮病和硬皮病腎危象特征性的病理改變[7]。腎小球病變包括其本身內(nèi)皮細(xì)胞病變和間質(zhì)血管病變導(dǎo)致兩種，其中后者更常見。在急性期，內(nèi)皮細(xì)胞病變所致病理改變表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、毛細(xì)血管袢內(nèi)血栓。間質(zhì)血管病變使得血管管腔狹窄、血流下降，隨之腎小球毛細(xì)血管袢皺縮呈缺血性改變。在慢性期，腎小球表現(xiàn)為基底膜“雙軌”和(或)硬化性病變[8]。由于腎間質(zhì)血管病變導(dǎo)致流經(jīng)球旁器的血流灌注下降，部分病例出現(xiàn)球旁器肥大以及球旁細(xì)胞分泌大量腎素分泌顆粒[9]。腎小管間質(zhì)病變主要繼發(fā)于血管病變，急性期主要表現(xiàn)為缺血性腎小管急性損傷/壞死，慢性期表現(xiàn)為腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，可伴間質(zhì)炎癥。免疫熒光通常無陽性發(fā)現(xiàn)，部分病例可伴免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積。電鏡下可見腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬。需注意的是，硬皮病腎危象是腎臟受累的急性表現(xiàn)，而在硬皮病未發(fā)生腎危象的情況下也可觀察到血管病變，主要表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜增厚，提示腎臟血管存在持續(xù)慢性損傷[10]。

盡管不同病因?qū)е碌腡MA通過病理難以區(qū)分，但是腎臟病理仍存在細(xì)微差別。硬皮病腎危象和惡性高血壓患者腎臟病理以間質(zhì)血管病變更突出，腎小球病變尤其是腎小球內(nèi)血栓相對少見，Batal等[11]研究發(fā)現(xiàn)硬皮病腎危象患者血管血栓的發(fā)生率遠(yuǎn)高于腎小球血栓的發(fā)生率，而HUS/TTP則剛好相反，以腎小球病變?yōu)橹鱗12]。另外球旁器肥大和血管外膜纖維化也是硬皮病腎危象有別于其他病因相關(guān)TMA的病理特征。該例患者腎臟病理表現(xiàn)以血管病變更明顯，球旁細(xì)胞內(nèi)見腎素顆粒分泌，更支持為硬皮病腎危象。

硬皮病腎危象目前主要使用ACEI類藥物治療。這類患者外周血中腎素顯著升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)明顯活化導(dǎo)致高血壓。這些腎素主要來源于腎臟，患者在行腎切除后或應(yīng)用ACEI治療后高血壓可得到有效控制[13]。硬皮病腎危象的總體預(yù)后很差，該例患者給予ACEI聯(lián)合其他藥物治療，但腎功能仍無恢復(fù)，1月后轉(zhuǎn)為維持性血液性透析。

小結(jié)：TMA是一組由多種病因?qū)е碌奈⒀懿∽兊目偡Q，其病因診斷必須依賴于臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的綜合考量。該例患者臨床診斷硬皮病明確，最終確診為硬皮病腎危象。

1 van den Hoogen F,Khanna D,Fransen J,et al.2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative.Arthritis Rheum,2013,65(11):2737-2747.

2 Penn H,Howie AJ,Kingdon EJ,et al.Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes.QJM,2007,100(8):485-494.

3 Teixeira L,Mouthon L,Mahr A,et al.Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients.Ann Rheum Dis,2008,67(1):110-116.

4 Kohno K,Katayama T,Majima K,et al.A case of normotensive scleroderma renal crisis after high-dose methylprednisolone treatment.Clin Nephrol,2000,53(6):479-482.

5 Steen VD.Autoantibodies in systemic sclerosis.Semin Arthritis Rheum,2005,35(1):35-42.

6 Esposito J,Brown Z,Stevens W,et al.The association of low complement with disease activity in systemic sclerosis: a prospective cohort study.Arthritis Res Ther,2016,18(1):246.

7 Steen VD.Renal involvement in systemic sclerosis.Clin Dermatol,1994,12(2):253-258.

8 Batal I,Domsic RT,Medsger TA,et al.Scleroderma renal crisis: a pathology perspective.Int J Rheumatol,2010,2010:543704.

9 Stone RA,Tisher CC,Hawkins HK,et al.Juxtaglomerular hyperplasia and hyperreninemia in progressive systemic sclerosis complicated acute renal failure.Am J Med,1974,56(1):119-123.

10 Trostle DC,Bedetti CD,Steen VD,et al.Renal vascular histology and morphometry in systemic sclerosis.A case-control autopsy study.Arthritis Rheum,1988,31(3):393-400.

11 Batal I,Domsic RT,Shafer A,et al.Renal biopsy findings predicting outcome in scleroderma renal crisis.Hum Pathol,2009,40(3):332-340.

12 Tostivint I,Mougenot B,Flahault A,et al.Adult haemolytic and uraemic syndrome: causes and prognostic factors in the last decade.Nephrol Dial Transplant,2002,17(7):1228-1234.

13 Cannon PJ,Hassar M,Case DB,et al.The relationship of hypertension and renal failure in scleroderma (progressive systemic sclerosis) to structural and functional abnormalities of the renal cortical circulation.Medicine (Baltimore),1974,53(1):1-46.

Sclerodermakidneycrisis

LIANGDandan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 49-year-old man presented with leg edema, malignant hypertension and skin thicking restricted to distal upper limbs and face. Urinalysis revealed proteinuria and microscopic hematuria. Blood tests demonstrated elevated serum creatinine, microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, positive antinuclear antibody and hypocomplementaemia. Renal biopsy showed a typical histologic picture of thrombotic microangiopathy. Finally, the patient was diagnosed as scleroderma renal crisis.

systemic sclerosis sclerodema renal biopsy

2017-09-04

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.021

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)