兒童腎移植免疫抑制治療中激素應用的變遷

滿芯悅 綜述 徐 虹 審校

·腎臟移植·

兒童腎移植免疫抑制治療中激素應用的變遷

滿芯悅 綜述 徐 虹 審校

腎移植現(xiàn)已成為兒童腎臟替代治療的“金標準”，為防止移植物排斥反應，免疫抑制治療必不可少。激素憑借其強大的抗炎及免疫抑制效應，一直是腎移植免疫抑制方案中必備藥物，但長期應用激素的副作用對于兒童群體尤其需要重視。隨著兒童腎移植的發(fā)展，免疫抑制治療藥物的不斷更新，近十幾年來各中心都在積極探索適用于腎移植兒童的激素撤減的免疫抑制治療方案，目前無激素/早期激素撤減方案已獲多方肯定。

腎移植 兒童 免疫抑制 激素

背 景

兒童腎移植腎移植是終末期腎病患兒目前最具經濟效益且最有效的治療方式，相較于長期透析對生命質量的影響，腎移植生存率更高，已成為終末期腎病患兒腎臟替代治療的“金標準”[1-2]。隨著外科技術、免疫學、免疫抑制藥物、器官供體來源擴大、器官保存等方面發(fā)展突破，兒童腎臟移植亦日趨成熟。包含挪威、芬蘭、丹麥、瑞典四國所有兒童腎移植中心的NPRTSG(Nordic Pediatric Renal Transplant Study Group)1997年～2012年的調查數(shù)據(jù)顯示，相較1982年～1996年的第一次調查，移植總數(shù)增加了30%，受者年齡趨向低齡化，移植物3年生存率由60%增長為94.6%[3-4]。接受腎移植治療的終末期腎病患兒5年生存率為95%，而接受血液透析和腹膜透析的患兒5年生存率分別為76%和81%[5]。

免疫抑制治療KDIGO有關腎移植受者診療的臨床指南指出除了同卵雙胞胎之間的移植，其余腎移植受者都應接受免疫抑制方案預防排斥反應[6]。 腎移植的免疫抑制治療總體可歸為免疫誘導治療、免疫維持治療和急性排斥反應的免疫治療三個階段。免疫誘導治療是圍手術期免疫抑制劑的強化使用，可減少術后早期急性排斥反應的發(fā)生；免疫維持治療是術后預防移植腎排斥反應及維持良好移植腎功能的關鍵[7]；早期的移植經驗已證實，未治療的急性排斥反應必將導致移植腎損害，因而除非帶來威脅生命的影響，所有明確的、亞臨床的及臨界的急性排斥反應都應接受免疫抑制治療[6]。

移植免疫中的激素

20世紀60年代完成首例兒童腎移植后，70年代“潑尼松+硫唑嘌呤(AZA)+抗淋巴細胞抗體”的免疫抑制方案就作為標準方案應用于腎移植后的兒童[8]。激素的抗炎作用、免疫抑制效應以及逆轉急性排斥反應的功效使其始終存在于傳統(tǒng)免疫抑制方案。

治療中激素的免疫抑制作用糖皮質激素有免疫抑制、抗炎和破壞淋巴細胞的作用。游離的激素通過減少細胞因子的產生和淋巴細胞的增殖，并改變細胞運輸，可優(yōu)先阻止促炎 Th1和Th17 細胞因子，同時不阻斷白細胞介素10(IL-10)的釋放。調節(jié)性T細胞被認為有利于維持移植物的低反應性，而IL-10則是維持調節(jié)性 T 細胞功能的重要細胞因子。激素可阻止多種細胞因子產生，如阻斷T淋巴細胞IL-2、巨噬細胞 IL-1 和 IL-6 的分泌; 同時通過阻斷Ca2+對單核和其他淋巴細胞起作用，抑制單核細胞向炎癥區(qū)移動，抑制趨化因子、促滲透因子的產生及血管擴張劑的合成和釋放，從而發(fā)揮強大的抗炎及抑制免疫系統(tǒng)的作用[9-10]。

激素對腎移植兒童的影響

生長發(fā)育 目前已明確影響腎移植患兒生長情況最主要的因素為接受移植的年齡、移植物功能和激素使用劑量。其中激素劑量影響顯著，從每日使用改為隔天使用，減撤激素或是不用激素，均可提升生長速度[11]。一項隨訪兩年的隨機對照研究證實，激素減撤方案的腎移植患兒的生長情況明顯較激素維持方案的患兒有所提升，在小于5歲的年幼患兒中優(yōu)勢更為突出[12]。腎移植受者通常都存在超重，特別是在移植后的第一個月，歸因于激素的大劑量使用[8]。終身的激素免疫抑制治療被公認是超重、肥胖和最終身高降低的原因[13]。

高血壓 有回顧性研究表明，大多數(shù)患兒在腎移植后有高血壓的困擾，并在移植后需持續(xù)降血壓治療1.5～5年[14]。既往觀點認為，激素在腎移植患兒的長期應用會導致血壓更難控制，但最新的隨機對照研究證實，在堅持服用降藥物的前提下，激素撤減或激素維持方案中，高血壓患者的血壓情況無明顯差異[12]。

血脂異常 造成兒童腎移植后血脂異常的危險因素包括環(huán)孢素、高劑量激素、移植前高血脂狀態(tài)、年幼的受者[8]。將近50%受者在腎移植術后有血脂異常表現(xiàn)，在移植后6個月內尤為明顯[14]。

骨質代謝異常 骨質異常在兒童腎移植受者中可能表現(xiàn)為骨密度減低、骨折、缺血性壞死、骨痛、生長停滯等問題。造成移植后骨量減少的主要因素有早期存在的腎性骨病、激素應用和腎移植后的生長延遲、青春期、活動量減低、慢性炎癥反應、腎功能等[15]。

心血管疾病 過去幾十年中兒童腎移植受者的預后有了極大的提高，但他們的預期壽命還是較同齡人縮短，主要因為腎移植患兒心血管疾病的發(fā)生風險較同齡正常兒童高10倍左右。心血管疾病已成為僅次于感染的造成腎移植后患兒死亡的第二大原因。雖然該風險較透析患兒已明顯降低，但仍需極大的重視。目前的研究并不強調心血管疾病的發(fā)生與激素應用的直接聯(lián)系，但引發(fā)心血管疾病的高危因素(如高血壓、血脂異常等)均與激素應用相關[16]。

激素減撤的可行性自1951年糖皮質激素被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用，激素一直被認為是控制移植排斥反應的關鍵用藥，但激素應用會帶來諸多不良反應，特別是對兒童生長發(fā)育的不利影響。最初的激素減撤試驗在1987年～1999年成人受者中展開，當時出現(xiàn)了急性排斥發(fā)生率和移植腎失功顯著增高，考慮是環(huán)孢素、硫唑嘌呤時代伴隨的免疫抑制治療不足導致，當嗎替麥考酚酯(MMF)投入臨床使用后，激素減撤方案不再增加移植腎失功[17-20]。目前越來越多新的免疫抑制藥物的研發(fā)應用，既可降低急性排斥反應的發(fā)生，又能通過加強免疫誘導治療，使激素用量減少和快速減量成為可能[21-22]。過去的兒童受者激素減撤的經驗已經展現(xiàn)了在生存率、腎功能、生長發(fā)育等方面的有利成果[23]。2010年NAPRTCS(North American Renal Trials and Collaborative Studies)年度報告指出腎移植術后1月受者接受激素維持治療的比例已由2002年95%降至2009年48.8%[20]。激素減撤已成為移植免疫抑制治療的趨勢。

激素減撤的條件及方案

激素減撤的適應條件激素減撤方案適用于“低免疫風險”患兒，目前尚無公認的具體標準來定義“低免疫風險”，但現(xiàn)有經驗證實，初次接受移植、非非裔美國人、活體腎源、接受淋巴細胞清除抗體(LDA)誘導免疫的患兒更適宜激素減撤的免疫抑制方案；術前透析、原發(fā)病為腎小球疾病的患兒，不優(yōu)先考慮激素減撤；重復腎移植患兒幾乎不可能做到激素減撤，現(xiàn)已證實重復移植是急性排斥最顯著的相關因素[22]。

急性排斥反應的相關危險因素：(1)人類白細胞抗原(HLA)錯配位點較多；(2)受者較年輕；(3)供者年齡較大；(4)群體反應性抗體(PRA)>0；(5)術前存在或術后出現(xiàn)供者特異性抗體；(6)血型不匹配；(7)移植腎功能延遲恢復；(8)冷缺血時間>24h[24]。與以上危險因素相關的受者需慎重評估后考慮激素撤減相關問題。已有研究證實，通過多克隆抗體誘導免疫，他克莫司+MMF亦是有可能完成早期激素減撤的[25]。

激素減撤的方案根據(jù)激素減撤時機分類，目前有三種兒童腎移植激素減撤方案：晚期激素減撤，無激素/早期激素減撤和中期減撤。

晚期激素減撤 指腎移植1年后的激素減撤。凡是移植后腎功能穩(wěn)定的受者均可接受減撤。在該項方案中，無需在圍手術期應用抗體進行免疫誘導。

目前國際上暫無誘導的晚期激素減撤的隨機對照試驗，但通過一些小型研究可知，此種方式有一定的臨床獲益，包括一定程度的促進生長，總體來說是安全的。德國一項多中心隨機試驗證實，低免疫風險的受者接受無抗體誘導的晚期激素減撤，應用“環(huán)孢素+MMF”是安全有效的，并能在生長速率、血壓、血脂控制、降低移植后代謝綜合征發(fā)生率等方面有所改善[26]。

無激素/早期激素減撤 指腎移植后7d內的激素減撤。該項方案要求在移植前對受者進行評估選擇，并對所有受者免疫誘導。

有研究支持，早期減撤方案可選用圍手術期“達利珠或2劑巴利昔單抗(1 mg/kg)+他克莫司+MMF”方案，激素在移植術后5d減撤[27]；或“阿倫單抗(0.4～0.5 mg/kg)+他克莫司”，移植術后1～5d激素減撤[28]；抑或是“5～7劑的胸腺球蛋白(1.5 mg/kg/劑)+環(huán)孢素/他克莫司+MMF”，移植術后6d減撤激素[29](表1)；近期“巴利昔單抗+胸腺球蛋白”“雞尾酒”誘導治療的提出，使得低劑量免疫誘導方案再次取得突破[30]。

完全無激素方案可采取延長IL-2受體抑制劑誘導免疫至移植后6月甚至更長的時間[31]，后采取他克莫司+MMF/西羅莫司方案(表2)。

美國OPTN數(shù)據(jù)庫報告證實，激素最小化不是晚期移植腎失功的危險因素[32]。關于早期激素減撤的Meta分析提示，激素使用不足3d會增加移植腎功能延遲恢復的發(fā)生，而3～7d的激素應用時程則不存在該問題[33]。斯坦福單中心無激素研究表明，無激素受者中的急性排斥反應明顯下降，并且線性生長在移植后的2年內都有所提升，以5歲以內患兒為甚。除此之外，血壓、血糖、血脂的控制更好，移植后2年的腎功能較激素維持患兒更佳[31]。無論抗胸腺細胞球蛋白還是巴利昔單抗的免疫誘導治療的早期激素減撤均安全有效[34]。

MMF：嗎替麥考酚酯；TAC：他克莫司；qd:1次/d；bid：2次/d;EBV:EB病毒；CMV：巨細胞病毒；CsA:環(huán)孢素A

表2 兒童腎移植無激素研究的比較[20]

TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素A；MMF：嗎替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；CMV：巨細胞病毒；BKV：BK病毒；BMI：體質量指數(shù)

中期激素減撤 激素減撤的時機介于前兩者之間。該項方案應用抗體免疫誘導方案，減撤激素的時機較早期減撤延后至腎移植術后6月～1年，根據(jù)患者情況個體化選擇移植腎功能相對穩(wěn)定的時間予以撤減。

“他克莫司/環(huán)孢素+MMF/mTOR抑制劑”是兒童腎移植早期或晚期激素減撤的可選方案。“環(huán)孢素聯(lián)合mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)”可為中期激素減撤方案所用[35]。

有免疫誘導的中期激素減撤聯(lián)合鈣調神經蛋白抑制劑(CNI)類藥物減量方案的安全性及效果尚有待評估，鑒于現(xiàn)有的臨床試驗結果還不能提供足夠證據(jù)支持。

不同的激素減撤方案可參考圖1[35]。

圖1 兒童腎移植中不同的激素減撤方案示意圖[35]TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素A；MMF：嗎替麥考酚酯；EVR：依維莫司；SIR：西羅莫司

小結：目前兒童腎移植免疫方案中無激素/激素早期減撤方案已獲得多方肯定，但有關研究均存在不同程度的樣本量不足、隨訪時間不夠或研究方法可信度不滿意的問題，相關更大型的國際合作的多中心研究有待進一步推廣，制訂較為具體的標準，以明確不同個體激素撤減方案的選擇方式，指導不同年齡、基礎疾病、移植情況、遺傳背景的兒童進入最合適的治療路徑，以獲得最安全、有效的治療，是當前亟待解決的問題。使即便存在復雜免疫狀態(tài)的重復腎移植患兒也能獲得最合適的藥物，以達到精準的靶向治療。

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Transitionofsteroidsapplicationinpediatricrenaltransplantationimmunosuppression

MANXinyue,XUHong

NephrologyDepartment，Children’sHospitalofFudanUniversity,ShanghaiKidneyDevelopment&PediatricKidneyDiseaseResearchCenter,Shanghai201102,China

Renal transplantation has become the “Gold standard” of pediatric renal replacement therapies. In order to prevent rejection reactions, immunosuppression always keeps transplantations company. Steroids played a vital role in immunosuppressive protocols, because of its strong anti-inflammatory and immunosuppressive efficacy. However, the side effects of long-term steroids applying must be stressed, especially in children. Immunosuppressive regimens change following the development of pediatric renal transplantation. Many centers attempted to explore the proper ways of steroids minimization therapies for children over the decades, and it has been approved that the steroids-avoidant/early steroids-withdrawal protocol is safe and efficacious.

renal transplantation children immunosuppression steroids

2017-05-08

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.020

復旦大學附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心(上海，201102)