藥物誘導(dǎo)硬皮病

黃 婧，李夢(mèng)濤，曾小峰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032

·綜 述·

藥物誘導(dǎo)硬皮病

黃 婧，李夢(mèng)濤，曾小峰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032

藥物相關(guān)疾?。幌到y(tǒng)性硬化癥

硬皮病(scleroderma)是一類病因不明的自身免疫性疾病，主要病變是組織細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過(guò)度累積、全身性血管病和免疫介導(dǎo)的炎癥。雖然大多數(shù)硬皮病病因尚不明確，但部分患者是在接受某些特定藥物治療后出現(xiàn)硬皮病樣改變，故稱為藥物誘導(dǎo)硬皮病(drug-induced scleroderma)。誘導(dǎo)硬皮病的藥物很多，其中博來(lái)霉素誘導(dǎo)的硬皮病[1- 2]最為多見(jiàn)，科研工作者利用這一現(xiàn)象構(gòu)建了經(jīng)典的硬皮病動(dòng)物模型[3- 4]，廣泛用于硬皮病科學(xué)研究。本文主要針對(duì)藥物誘導(dǎo)硬皮病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)診治進(jìn)行闡述，以期引起臨床醫(yī)師的重視，為診治藥物誘導(dǎo)硬皮病提供借鑒。

誘導(dǎo)硬皮病的藥物

20世紀(jì)80年代，人們發(fā)現(xiàn)一些正常人接觸某些化學(xué)物質(zhì)，如硅、石英和殺蟲(chóng)劑[5- 6]后會(huì)發(fā)生類似硬皮病樣改變[7- 8]。藥物或其他化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)發(fā)生硬皮病的現(xiàn)象，逐漸引起人們的重視。

博來(lái)霉素

博來(lái)霉素是一種常用的抗腫瘤藥物，其誘導(dǎo)的硬皮病最為多見(jiàn)，研究也最為深入。博來(lái)霉素的不良反應(yīng)主要呈劑量依賴性，且多發(fā)生在皮膚和肺部，這是因?yàn)檫@些部位的博來(lái)霉素水解酶活性缺乏[9]，從而造成毒性物質(zhì)累積。

博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的報(bào)道較多[2]，1980年最早報(bào)道了2例男性患者在接受博來(lái)霉素治療后，發(fā)生了進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥皮膚纖維化改變，且皮膚成纖維細(xì)胞生成膠原纖維增多，并誘導(dǎo)了淋巴增殖性反應(yīng)[1]。博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病患者的臨床特征：(1)多數(shù)急性或亞急性起病，偶有慢性起病；(2)表現(xiàn)為近端皮膚硬化和指(趾)硬化，且以局限性皮膚系統(tǒng)性硬化居多；(3)發(fā)生雷諾現(xiàn)象、指尖凹陷性瘢痕和內(nèi)臟器官受累較少；(4)部分患者抗核抗體陽(yáng)性，但均不是硬皮病特征抗體；(5)多數(shù)患者停止使用博來(lái)霉素后，硬皮病癥狀可緩解，少數(shù)患者仍有指硬化。

全身性血管病是硬皮病一個(gè)重要的、且是發(fā)生最早的病變，其最重要的組織學(xué)特征是毛細(xì)血管或小血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管壁進(jìn)行性增厚。博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的最主要病變?nèi)允羌?xì)胞外基質(zhì)蛋白累積，但也存在血管壁增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增生等改變[10]。目前，關(guān)于博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的全身性血管病還有待進(jìn)一步研究。

紫杉烷

紫杉烷是一類廣泛用于乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌的抗腫瘤藥物，關(guān)于該藥物誘導(dǎo)硬皮病的報(bào)道也不少見(jiàn)[11]。紫杉烷誘導(dǎo)硬皮病的臨床特征：(1)多數(shù)患者用藥后6個(gè)月以上才發(fā)生硬皮病樣改變；(2)皮膚硬化過(guò)程進(jìn)展不對(duì)稱；(3)較少出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、甲周毛細(xì)血管改變和內(nèi)臟器官受累；(4)抗核抗體、抗著絲點(diǎn)抗體等多為陰性；(5)停藥及糖皮質(zhì)激素治療效果不肯定。

不同于博來(lái)霉素的是，在紫杉烷誘導(dǎo)硬皮病患者中并未發(fā)現(xiàn)硬皮病特征的血管病變[11]。 Takahashi等[11]

研究結(jié)果表明，紫杉烷可誘導(dǎo)真皮成纖維細(xì)胞激活，而不誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，因此不會(huì)發(fā)生硬皮病特征的血管病變，提示不同藥物誘導(dǎo)的硬皮病，其發(fā)病機(jī)制存在差異。

其他藥物

其他抗腫瘤藥物，如順鉑、尿嘧啶替加氟(uracil-tegafur，UFT)[12]等，也可誘導(dǎo)硬皮病樣改變。但使用抗腫瘤藥物的患者多數(shù)因?yàn)槟[瘤原發(fā)病而用藥，為此需要除外腫瘤相關(guān)皮膚改變。雖然一些研究發(fā)現(xiàn)存在副腫瘤性硬皮病[13]，然而藥物誘導(dǎo)硬皮病患者多數(shù)不出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，抗核抗體也多為陰性，最重要的是停藥后病情會(huì)趨于緩解、甚至可逆。這些特征有助于與副腫瘤性硬皮病鑒別。

另外，其他非抗腫瘤藥物也可誘導(dǎo)硬皮病，如用于預(yù)防偏頭痛的二甲麥角新堿[14]、組織蛋白酶K抑制劑balicatib[15]、可卡因[16]、干擾素[17]等藥物。

藥物誘導(dǎo)硬皮病的共同特征

不同藥物誘導(dǎo)硬皮病具有共同特征：(1)硬皮病的發(fā)生與用藥相關(guān)，多數(shù)患者用藥后很快發(fā)生硬皮病樣改變，少數(shù)呈慢性病程，且停藥后疾病可逆或可以緩解；(2)臨床上主要以肢端腫脹、皮膚硬化、指(趾)硬化等為主要表現(xiàn)，多呈局限型系統(tǒng)性硬化癥，少數(shù)可以表現(xiàn)為彌漫型系統(tǒng)性硬化癥；(3)較少伴有雷諾現(xiàn)象、內(nèi)臟器官受累；(4)自身抗體多為陰性，或非特異性自身抗體陽(yáng)性；(5)組織學(xué)改變主要以真皮纖維化改變、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白累積為主。

藥物誘導(dǎo)硬皮病的發(fā)病機(jī)制

不同類型細(xì)胞參與

博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病小鼠受累組織器官中，T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等單個(gè)核細(xì)胞數(shù)目常增多或被激活[3]，這與原發(fā)性硬皮病的表現(xiàn)一致。此外，嗜酸性粒細(xì)胞[18]和內(nèi)皮細(xì)胞[19]活化也參與了博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的發(fā)病機(jī)制。

首先，參與的T淋巴細(xì)胞主要是CD4+ T細(xì)胞，其是硬皮病受累皮膚組織中的主要淋巴細(xì)胞，參與真皮膠原蛋白過(guò)度累積[20]。然而，淋巴細(xì)胞缺乏無(wú)胸腺裸鼠和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficient，SCID)小鼠研究顯示，博來(lái)霉素仍可誘導(dǎo)出與對(duì)照小鼠水平相當(dāng)?shù)恼嫫ず头尾坷w維化改變[21- 23]，說(shuō)明博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的過(guò)程是非淋巴細(xì)胞依賴性的。

其次，巨噬細(xì)胞在纖維化過(guò)程中也起著重要作用。其主要作用是釋放前炎癥因子和成纖維介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)和血小板衍生因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[24]。此外，巨噬細(xì)胞還是活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的可能來(lái)源，而活性氧簇在博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)重要的介質(zhì)。

還有一個(gè)重要的細(xì)胞類型就是肥大細(xì)胞。和巨噬細(xì)胞一樣，肥大細(xì)胞可以釋放許多成纖維介質(zhì)，包括組胺、纖溶酶、TGF-β、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、PDGF和白介素- 4(interleukin 4，IL- 4)。但在博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病小鼠的真皮和肺纖維化改變中，肥大細(xì)胞不是必需的要素[4,25]。

炎癥介質(zhì)

TGF-β是纖維化改變的重要發(fā)病機(jī)制之一。TGF-β是成纖維細(xì)胞一個(gè)很強(qiáng)的趨化因子，可造成成纖維細(xì)胞在病灶組織中富集[26]。TGF-β引起纖維化改變的機(jī)制：(1)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成；(2)調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)黏附蛋白受體表達(dá)；(3)調(diào)節(jié)分解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解酶的活性[26]。有研究顯示，用博來(lái)霉素刺激體外小鼠肺成纖維細(xì)胞，可誘導(dǎo)TGF-β mRNA及蛋白質(zhì)合成水平增加，最終導(dǎo)致原膠原蛋白轉(zhuǎn)錄增多[26]，提示TGF-β在博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的纖維化過(guò)程中起著重要作用。

TGF-β信號(hào)途徑在博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病發(fā)病機(jī)制中具有十分重要的作用。TGF-β通過(guò)與II型受體結(jié)合而激活I(lǐng)型受體，Smad家族的胞漿介質(zhì)被磷酸化，從而將信號(hào)傳達(dá)到細(xì)胞核。在藥物誘導(dǎo)硬皮病，Smad 7被下調(diào)、而Smad 3卻被上調(diào)[27]。Smad 7被認(rèn)為是TGF-β誘導(dǎo)一系列基因轉(zhuǎn)錄和信號(hào)途徑的拮抗劑，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化組織中，Smad 7表現(xiàn)出抗纖維化作用[28]。

另外，參與纖維化改變的細(xì)胞因子還有很多，如bFGF、PDGF、IL- 4等。且一些細(xì)胞黏附分子(cellular adhesion molecule, CAM)，如內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-selectin)在博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病肺臟組織中也表達(dá)上調(diào)[29]，說(shuō)明細(xì)胞黏附分子參與其發(fā)病過(guò)程。

氧化應(yīng)激

ROS產(chǎn)生于多種代謝和生化反應(yīng)途徑。在硬皮病中，成纖維細(xì)胞本身具有產(chǎn)生ROS的功能[30]。

ROS在纖維化過(guò)程中起著重要作用，是藥物誘導(dǎo)硬皮病的發(fā)病機(jī)制之一。ROS具有氧化損害DNA、損害內(nèi)皮細(xì)胞及激活血小板等作用，從而可導(dǎo)致一些黏附分子、炎性介質(zhì)和成纖維因子上調(diào)[31]。另外，低張力氧化應(yīng)激可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生[32]和膠原蛋白合成[33]，進(jìn)一步參與組織纖維化過(guò)程。

細(xì)胞凋亡

有研究表明，過(guò)度細(xì)胞凋亡是硬皮病發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制，這主要由Fas-FasL途徑和半胱天冬酶- 3(caspase- 3)激活而介導(dǎo)。博來(lái)霉素治療可以使FasL mRNA表達(dá)上調(diào)，另外還能使半胱天冬酶- 3表達(dá)和活性增強(qiáng)[34]。有研究顯示，用抗FasL抗體治療，可以使末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)陽(yáng)性單個(gè)核細(xì)胞減少，使半胱天冬酶- 3活性明顯減低，阻斷由博來(lái)霉素誘導(dǎo)的過(guò)度細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到減少博來(lái)霉素誘導(dǎo)皮膚硬化和肺纖維化改變的目的[34- 35]。有研究表明，在Fas缺陷小鼠和FasL缺陷小鼠，博來(lái)霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生硬皮病的作用被抑制[36]。這些證據(jù)都支持細(xì)胞凋亡參與博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病發(fā)病機(jī)制這一理論。

藥物誘導(dǎo)硬皮病的治療

藥物誘導(dǎo)硬皮病的最主要治療手段是停止使用致病藥物，多數(shù)患者在停藥后病情逆轉(zhuǎn)；少數(shù)病情不緩解或者緩解較慢的患者，可以考慮使用藥物或其他治療手段。

針對(duì)TGF-β靶向治療是主要的治療方案。博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠同時(shí)使用TGF-β單克隆抗體，可以起到抗纖維化的作用[37]。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子[38]、15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2(15 deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)[39]和腫瘤壞死因子α加工抑制劑- 1(tumor necrosis factor-α processing inhibitor- 1,TAPI- 1)[40]也可以抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病小鼠皮膚纖維化過(guò)程，而其主要機(jī)制是通過(guò)下調(diào)TGF- β1表達(dá)。

白介素- 6受體拮抗劑[41]、α-促黑色素細(xì)胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)[42]也能用于藥物誘導(dǎo)硬皮病的治療。

除了這些特殊藥物外，常用于自身免疫性疾病的免疫抑制治療對(duì)于藥物誘導(dǎo)硬皮病也有效。有研究證明，生物制劑依那西普(etanercept)通過(guò)下調(diào)TGF-β1表達(dá)可以用于藥物誘導(dǎo)硬皮病的治療[43]。但甲氨蝶呤[44]和沙利度胺[43]等免疫抑制劑則治療效果不佳。另外，霉酚酸酯和達(dá)克珠單抗(daclizumab)都是抗T細(xì)胞免疫抑制藥物，研究證明也可阻止博來(lái)霉素誘導(dǎo)皮膚纖維化病變的發(fā)展[45]，但對(duì)已形成的纖維化組織療效尚不明確。靜脈注射免疫球蛋白也可能有效[46]。

其他可以抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病的藥物還有溴氯哌喹酮[47]、羅格列酮[48]等。這些藥物都可以抑制膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)和累積，從而達(dá)到抑制纖維化的作用。然而，這些藥物對(duì)于已形成的組織纖維化作用均不明確。

除了藥物治療，紫外線(ultraviolet A，UVA)光療也可供選擇。對(duì)于原發(fā)性硬皮病，UVA光療可以有效緩解患者的皮膚改變。但對(duì)于藥物誘導(dǎo)硬皮病的報(bào)道較少，只有一例博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病患者，使用UVA光療后初期病情緩解，停用后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再治療則無(wú)效的報(bào)道[49]。

綜上，藥物誘導(dǎo)硬皮病多數(shù)結(jié)果來(lái)自于博來(lái)霉素誘導(dǎo)硬皮病，其是否能夠代表所有藥物誘導(dǎo)硬皮病，尚需更多的研究證實(shí)。TGF-β誘導(dǎo)的成纖維過(guò)程、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡這三大關(guān)卡是治療藥物誘導(dǎo)硬皮病的主要靶向目標(biāo)。盡管藥物治療藥物誘導(dǎo)硬皮病的研究很多，但該病的最佳治療方式仍是停止用藥，而對(duì)于已發(fā)生的藥物誘導(dǎo)硬皮病的治療方法仍然匱乏。因此關(guān)注藥物誘導(dǎo)硬皮病，早期診斷、停用可疑藥物，對(duì)改善預(yù)后意義重大。

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首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金重點(diǎn)支持項(xiàng)目(2009-2003)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)資金(08010270105)、北京協(xié)和醫(yī)院青年科研基金(1604900)

李夢(mèng)濤 電話：010-69158796，E-mail：mengtao.li@cstar.org.cn

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A

1674-9081(2014)02-0192-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.014

2013- 02- 20)