CT灌注成像預測宮頸鱗癌新輔助化療后預后高危因素的初步研究

殷 亮，雷軍強，郭吉剛，翟亞楠，竇 郁

（蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000）

?婦產影像學?

CT灌注成像預測宮頸鱗癌新輔助化療后預后高危因素的初步研究

殷 亮，雷軍強，郭吉剛，翟亞楠，竇 郁

（蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000）

目的：探討CT灌注成像對宮頸鱗癌新輔助化療后預后高危因素的預測價值。方法：選取2011年5月—2015年8月在蘭州大學第一醫(yī)院接受新輔助化療并手術的51例宮頸鱗癌患者，根據(jù)術后病理是否存在預后高危因素及短期預后將其分為無高危因素組（n=36，70.59%）和高危因素組（n=15，29.41%），對兩組的CT灌注參數(shù)及臨床資料作回顧性分析，探討其對宮頸鱗癌新輔助化療后預后高危因素的影響。結果：高危因素組中BF、化療后腫瘤最大直徑大于無高危因素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且與預后高危因素呈正相關（r=0.420，P=0.002；r=0.296，P=0.035）。 FIGO 分期、病理分級和化療前腫瘤最大直徑、BV、permeability、TTP與宮頸鱗癌新輔助化療預后高危因素無相關性（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析及ROC顯示BF為宮頸鱗癌新輔助化療預后高危因素的獨立影響因素并能夠對其做出較為準確的預測AUC=0.810，P=0.001，95%CI（0.682～0.918）。結論：BF對宮頸鱗癌新輔助化療后是否存在預后高危因素具有較高的預測價值。當BF≥46.64 mL/（100 mL·min）時，預測預后高危因素的敏感度、特異度和準確度分別為 86.67%（13/15）、94.44%（34/36）和 92.16%（47/51）。

宮頸腫瘤；癌，鱗狀細胞；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；體層攝影術，螺旋計算機

宮頸癌新輔助化療雖已廣泛用于臨床治療，但與手術及同步放化療比較是否能確切改善患者預后尚存在爭議[1-3]。準確評估宮頸癌新輔助化療后是否存在預后高危因素對進一步的治療選擇具有重大意義，也是目前學界亟待解決的問題，但傳統(tǒng)影像及臨床檢查尚無公認有效的方法。近年來諸多研究顯示CT灌注成像對于評估腫瘤的治療效果及預測預后具有良好的效果[4-6]。因此，本研究嘗試利用CT灌注成像對宮頸鱗癌新輔助化療后可能存在的預后高危因素進行預測，以期為患者個體化治療選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年5月—2015年8月蘭州大學第一醫(yī)院51例經病理證實并接受新輔助化療及手術的宮頸鱗癌患者資料行回顧性分析。根據(jù)國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）的分期標準，Ⅰb期 22例，Ⅱa期 18例，Ⅱb 期 11 例。年齡 38～62 歲，平均（49.8±6.4）歲。所有患者均為鱗癌，腫瘤最大直徑3.5～5.4 cm，平均直徑（4.25±0.82）cm。本研究獲得蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 樣本選取

本研究樣本納入標準：①患者化療方案相同且完成2個療程化療。②所有患者化療后根據(jù)臨床觸診、影像檢查及實體腫瘤療效的判斷標準（RECIST）均為部分緩解（PR）。③無其他部位惡性腫瘤病史，于新輔助化療前未曾進行放化療及手術干預 （不包括活檢）。④無造影劑過敏及妊娠試驗陽性?；熃Y束3周后擇期行經腹或腹腔鏡下子宮廣泛切除術+盆腔淋巴結清掃及腹主動脈旁淋巴結活檢，于術前1周內行CT灌注掃描。

1.2.2 樣本分組

宮頸癌預后高危因素包括：標本切緣陽性、宮旁浸潤，盆腔淋巴結和/或腹主動脈旁淋巴結陽性[7]。根據(jù)手術病理結果，51例患者中9例存在高危因素（每例中包括1～3個高危因素不等），其中切緣陽性2例，宮旁浸潤3例，盆腔淋巴結陽性6例，主動脈旁淋巴結陽性3例。術后病理未檢出高危因素的42例患者于術后接受6～12月隨訪，復查間隔時間為3或6月，隨訪過程中患者接受胸部X線或CT掃描、腹部MR或CT掃描，以病理結果（活檢）為主要判斷標準，綜合影像及臨床、實驗室檢查以確認病情。隨訪結果顯示，2例患者術區(qū)復發(fā)（檢出時間分別為術后第3、6月），3例患者盆腔淋巴結轉移 （檢出時間為術后第6、6、9月），1例患者腹主動脈旁淋巴結轉移（檢出時間為術后第6月）。將具有預后高危因素及術后復發(fā)、淋巴轉移的患者歸入高危因素組（n=15，29.4%），余患者歸入無高危因素組 （n=36，70.6%）。

1.2.3 CT灌注成像

采用西門子64層螺旋CT行宮頸癌灌注成像，掃描前行呼吸訓練并用腹帶固定盆腔。病人使用高壓注射器經肘靜脈注射非離子型對比劑碘普胺（300 mgI/mL）50 mL，注射流率 6 mL/s，隨后以相同流率注射等量生理鹽水，延遲10 s后掃描。掃描參數(shù)：管電壓100 kV，管電流100 mA，掃描時間40 s，平均 DLP 為（268.54±6.75）mGy·cm，時間分辨率為165 ms?；颊卟捎醚雠P位，掃描方向為頭先進，選擇腫瘤最大直徑層面為灌注中心層面，灌注掃描范圍28.8 mm，單層掃描層厚7.2 mm，重建層厚2.4 mm。

1.2.4 影像分析

采用西門子64層螺旋CT體部灌注掃描軟件包，由2名高級職稱影像醫(yī)師共同測量腫瘤最大直徑并選擇興趣區(qū)（ROI），以腫瘤最大直徑層面為中心層面，根據(jù)腫瘤形態(tài)及體積選取3或4個連續(xù)層面為靶層面，每層選取3～5個ROI，選擇時避開腫瘤邊緣、大血管及壞死區(qū)域（增強后為低密度且血流量（BF）值小于 5mL/（100mL·min），每個 ROI直徑 5mm，間距≥5 mm。測量ROI的BF、血容量（BV）、滲透性（permeability）、達峰時間（TTP）。 將同一患者所有層面ROI測得各參數(shù)的算術平均值作為統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。

1.2.5 新輔助化療

采用順鉑+紫杉醇（TP）聯(lián)合化療方案治療2個療程，全身靜脈滴注給藥，每個療程21天，第1與第2療程間隔2周。兩次療程結束后3周結合婦科觸診及盆腔CT或MR檢查結果確定評估腫瘤體積變化及與周圍組織的關系。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率或構成比表示，兩組間比較采用連續(xù)性校正卡方檢驗。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示（±s），組間比較采用t檢驗。兩組資料行Spearman相關分析，利用多因素Logistic回歸分析不同資料對新輔助化療預后高危因素的影響，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對新輔助化療預后高危因素有顯著影響的資料建立受試者操作特征（ROC）曲線。

2 結果

兩組間FIGO分期、病理分級、年齡構成及化療前腫瘤最大直徑比較（表1，2）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。新輔助化療后，高危因素組 BF、平均腫瘤最大直徑大于無高危因素組（表 2，3，圖 1，2），差異有統(tǒng)計學意義 （P=0.001，0.041）。 兩組間 BV、permeability、TTP 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 相關性分析顯示，BF、化療后腫瘤最大直徑與預后高危因素呈正相關（r=0.420，P=0.002；r=0.296，P=0.035）；FIGO分期、病理分級、年齡、化療前腫瘤最大直徑、BV、permeability、TTP均與預后高危因素無相關性（r=0.064，P=0.677；r=0.140，P=0.370；r=0.104，P=0.468；r=0.182，P=0.202；r=0.177，P=0.214；r=0.133，P=0.432；r=0.251，P=0.075）。 將所有資料作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示BF是新輔助化療后預后高危因素的獨立影響因素（表4）。ROC曲線顯示BF對宮頸鱗癌新輔助化療后是否存在預后高危因素有較高的預測價值 AUC=0.810，P=0.001，95%CI（0.682～0.918）（圖 3）。BF 以 46.64 mL/（100 mL·min）為閾值，對預后高危因素預測的敏感度、特異度和準確度分別為86.67%（13/15）、94.44%（34/36）和 92.16%（47/51）。

表3 兩組間灌注參數(shù)比較（±s）

表3 兩組間灌注參數(shù)比較（±s）

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表4 影響宮頸鱗癌新輔助化療預后高危因素的相關因素的Logistic回歸分析

圖1a，1b，2a，2b 分別為高危因素組和無高危因素組樣本的CT掃描及同層面BF偽彩圖。紅色、黃綠色代表高灌注區(qū)，藍色和紫色代表低灌注區(qū)。對比兩組圖像，高危因素組腫瘤（圖1a，1b，黑色箭頭）較無高危因素組腫瘤（圖2a，2b，黑色箭頭）血流量更為豐富。Figure 1a,1b,2a,2b.Represents respectively CT image and color-coded BF perfusion map of different samples selected from the group of cases with prognostic high-risk factors and the group of cases without prognostic high-risk factors.The area in red,green and yellow represent high perfusion area;area in blue and purple represent low perfusion area.Comparing images of two groups,the tumor with high-risk factors(Figure 1a and 1b,black arrow)has higher blood flow than the tumor without high-risk factors(Figure 2a and 2b,black arrow).

圖3 BF預測宮頸鱗癌新輔助化療預后高危因素的ROC曲線Figure 3. ROC curve of BF to predict the presence of highrisk prognostic factors in cervical squamous carcinoma after neoadjuvant chemotherapy.

3 討論

腫瘤血管對腫瘤的生長至關重要，在很大程度上決定腫瘤的侵襲性和轉移潛力并影響著化療的敏感性及效果[8]。減少或控制預后高危因素是新輔助化療的目的之一[1，9]。目前諸多研究表明，CT灌注作為一種功能成像方法,能夠為腫瘤血管生成提供定性和定量信息[4-5]。因此，通過CT灌注成像提供的血流動力學信息能夠在一定程度上反映出腫瘤目前的生物學行為，利用其對宮頸癌新輔助化療后是否存在預后高危因素進行預測具有理論依據(jù)和現(xiàn)實意義。

切緣陽性、宮旁浸潤、盆腔淋巴結和/或腹主動脈旁淋巴結陽性等高危因素的檢出受手術醫(yī)師個人能力和病理取材的影響，且存在部分病變術前難以準確評價的情況。近期國內學者研究認為新輔助化療能夠有效的控制和減少預后高危因素[10-11]，但也有研究認為接受新輔助化療患者的生存率、復發(fā)率并無改善[3]，Kim 等[12]和 Taucher等[13]針對這一現(xiàn)象提出“掩蓋作用假設”。該假設認為：新輔助化療會縮小轉移瘤的體積，可能會使一些微小病灶難以被常規(guī)手術、病理檢查發(fā)現(xiàn)，導致部分本來具有高危因素的患者免于術后放化療從而降低了整體預后。同時，淋巴結微轉移（LNM）也是影響預后的重要因素[14]。綜上所述，本研究將術后病理未發(fā)現(xiàn)高危因素，但短期內出現(xiàn)復發(fā)及（或）轉移的樣本視為可能存在微小病灶或LNM，亦納入預后高危組。

本研究結果顯示，化療后腫瘤最大直徑與預后高危呈正相關，即腫瘤最大直徑縮小越顯著，其出現(xiàn)預后高危因素的可能性越低，短期預后也越好。宮頸癌的主要轉移途徑為直接蔓延和淋巴轉移，隨著腫瘤體積越大，與鄰近臟器和淋巴結的空間距離縮小，淋巴管接觸面積增大，更多的血管生成加劇了脈管內癌栓形成的幾率，增加了其轉移的可能性[15]。有研究表明宮頸癌最大直徑越小其淋巴結轉移和復發(fā)的幾率越低，5年生存率更高[16-17]。本研究結果說明化療后宮頸癌最大直徑同樣是評價其預后的重要參考依據(jù)，但多因素回歸分析顯示，化療后腫瘤最大直徑并不是預后高危因素的獨立影響因素。本研究中FIGO分期、病理分級、年齡均與新輔助化療后預后高危因素無相關性，這可能與所選取樣本均為化療有效（PR）且兩組樣本化療前腫瘤最大直徑差異無統(tǒng)計學意義有關。

BF指血管內血流速度，其取決于腫瘤內血管密度、管徑和開放程度，越快的血流速度意味著更快的氧氣和營養(yǎng)成分交換[5，18]。BV指血管內血容量，包括成熟與新生血管，permeability為血管管壁的通透性與外滲程度，主要反映不成熟新生血管，TTP與血管開放程度與動靜脈瘺相關[18-19]。但在本研究中BV、permeability、TTP并沒有顯示與預后高危因素有相關性。因此，結合本研究結果，筆者認為化療后腫瘤血管的血流速度較血管密度、新生血管數(shù)量更能反映腫瘤的代謝和生長狀況，處于“高流速、低容量、低滲透性”灌注模式的腫瘤目前依然處于代謝相對活躍狀態(tài)，出現(xiàn)轉移和侵犯的可能性隨之增高。本研究顯示BF是宮頸鱗癌新輔助化療預后高危因素的獨立影響因素，當BF值大于46.64 mL/（100 mL·min）時，腫瘤存在預后高危因素的可能性很大，此時是否是手術最佳時機尚待商榷。目前學界對于宮頸癌新輔助化療的療程選擇尚無明確的指導意見，臨床中使用2～4個療程不等[1]，有學者認為化療的療程對預后并無明顯影響[20]，但也有學者認為是否增加化療療程應行評估后再做決定[21]。因此對于這部分患者，鑒于其2個療程的化療有效，是否可嘗試增加一個化療療程后再行評估，這仍需要進一步的臨床研究。對于接受手術的患者，筆者給與以下建議：①術中應仔細觀察是否有微小病灶的存在并行系統(tǒng)、廣泛的淋巴結清掃。②對于術后病理未發(fā)現(xiàn)預后高危因素的患者，應縮短復查間隔（建議以3月為宜）以及早發(fā)現(xiàn)可能的轉移或復發(fā)。

CT灌注成像能夠良好的反應宮頸鱗癌新輔助化療后的病理狀況，對預測預后高危因素展現(xiàn)出了良好的應用前景，但本研究為小樣本試驗，結果的準確性仍需大樣本證實。相信隨著灌注軟件的普及、灌注掃描標準化的建立，CT灌注成像將在宮頸癌的治療監(jiān)測和預后評估中發(fā)揮更大的作用。

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A preliminary study on predicting the prognostic high-risk factors of cervical squamous cell carcinoma after neoadjuvant chemotherapy by CT perfusion imaging

YIN Liang,LEI Jun-qiang,GUO Ji-gang,ZHAI Ya-nan,DOU Yu
(Department of Radiology,The First Hospital,Lanzhou University,Lanzhou 730000,China)

Objective:To explore the predictive value of CT perfusion imaging for predicting the prognostic high-risk factors of cervical squamous carcinoma after neoadjuvant chemotherapy.Methods:The 51 patients who had cervical squamous carcinoma and underwent neoadjuvant chemotherapy before surgery between 2011 May and 2015 August in the First Hospital of Lanzhou University were selected.Based on the prognostic high-risk factors of pathology test and short-term prognosis,the cases were divided into two groups:non-high-risk factors(n=36,70.59%)and high-risk group(n=15,29.41%).CT perfusion parameters and clinical data were retrospectively analyzed to investigate the high-risk prognostic factors.Results:Two indexes of the high-risk group cases,the BF(blood flow)and the maximum diameter of the tumor post chemotherapy,were statistically significant higher than another group(P＜0.05).The high-risk prognostic factors were positively correlated with BF and the maximum diameter of tumor after neoadjuvant chemotherapy(r=0.420,P=0.002;r=0.296,P=0.035).FIGO staging,pathological grade,the initial diameter of the tumor,BV,permeability and TTP were not correlated with the high-risk prognostic factors(P＞0.05).Multivariate logistic regressionn analysis showed BF was an independent predictor to predict the existence of high-risk prognostic factors in cervical squamous carcinoma after neoadjuvant chemotherapy.BF can predict the?prognostic results accurately AUC=0.810,P=0.001,95%CI(0.682～0.918).Conclusion:BF had significant predictive value as a prognostic high-risk factor of cervical squamous carcinoma after neoadjuvant chemotherapy.Using BF equal to or greater than 46.64 mL/(100mL·min)to predict the existence of high-risk prognostic factors got 86.67%(13/15),94.44%(34/36)and 92.16%(47/51)in sensitivity,specificity and accuracy,respectively.

Vervix neoplasms;Carcinoma,squamous cell;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Tomography,spiral computed

R737.33；R730.261；R814.42

A

1008－1062（2017）05－0350－04

2016-08-23；

2016-12-03

殷亮（1980-），男，甘肅酒泉人，主治醫(yī)師。 E-mail：sese1980128@163.com

雷軍強，蘭州大學第一醫(yī)院放射科，730000。E-mail：leijq1990@163.com

2013年甘肅衛(wèi)生行業(yè)科研管理項目（GWGL2013-27）。