不同分子亞型乳腺癌MRI特征分析

孫雙燕，楊長良，黃志成，南英姬，隋長平，趙繼紅

（吉林省腫瘤醫(yī)院放射科，吉林 長春 130012）

不同分子亞型乳腺癌MRI特征分析

孫雙燕，楊長良，黃志成，南英姬，隋長平，趙繼紅

（吉林省腫瘤醫(yī)院放射科，吉林 長春 130012）

目的：探討不同分子亞型乳腺癌的MRI特征。材料與方法：回顧性分析139例病人的術前乳腺MRI圖像，包括強化方式、腫塊樣病灶強化后形態(tài)、邊緣、內部強化特征、時間-信號強度曲線（TIC）類型、伴隨征象。同時記錄免疫組化指標ER、PR、HER-2的受體表達情況及Ki-67水平，按照乳腺癌分子亞型分類，分成 Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型和三陰性乳腺癌（TNBC）。以χ2檢驗比較各分子亞型間MRI表現(xiàn)的差異，采用交叉列聯(lián)表方法分析二者的相關性。結果：Luminal A型32例（23.0%），Luminal B 型 76例（54.7%），HER-2陽性型 14例（10.1%），TNBC 17例（12.2%）。 腫塊樣強化病變 119例，非腫塊樣病變20例。腫塊樣強化病變中，病變的邊緣與分子亞型呈低度相關（C=0.360，P=0.008），內部強化特征與分子亞型呈中度相關（C=0.442，P=0.001），TIC類型與分子亞型呈低度相關（C=0.318，P=0.019），而病灶的形態(tài)及伴隨征象與分子亞型無相關性（C=0.065，P=0.791）。結論：不同分子亞型乳腺癌的MRI變現(xiàn)各異，分子亞型與部分MRI征象之間存在一定的相關性，通過術前MRI檢查有助于初步判定預后及初步確定治療方案。

乳腺腫瘤；磁共振成像

乳腺癌發(fā)病率逐年上升[1]，其臨床上復雜的生物學行為由其內在分子基因表型的異質性所決定。乳腺癌分子分型對臨床治療和預后至關重要[2]。乳腺MRI越來越多的被應用于乳腺癌高風險人群的篩查以及判斷已知乳腺病變的程度[3]，而與乳腺癌分子亞型及預后因子相關性的研究則較少。本研究旨在探討不同分子亞型乳腺癌MRI特征，提高對其的認識和判斷。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年4月—2016年3月就診于我院的149例乳腺浸潤性癌患者術前MRI資料。所有患者均通過手術或核芯穿刺取得組織病理及免疫組織化學（IHC）結果。其中10例因未行免疫熒光原位雜交法（FISH）檢測無法確定HER-2基因擴增狀態(tài)被排除。最終入組139例，年齡24～77歲，中位年齡48歲，平均年齡（49.36±1.6）歲。 絕經前54例，絕經后65例。

1.2 設備與方法

檢查前常規(guī)禁食4～6小時。采用Siemens 1.5T Espree掃描儀，乳腺專用表面線圈。患者俯臥于乳腺表面線圈上，雙乳自然下垂。先行雙側乳腺平掃，包括軸位T1WI、抑脂T2WI，然后行VIBE動態(tài)增強掃描，增強掃描時先行軸位第1期蒙片掃描，注射造影劑后立即開始7期VIBE動態(tài)增強掃描，每期掃描持續(xù)時間為72秒，每期之間無間隔，8期掃描時間共計9分41秒。采用雙筒高壓注射器經肘前靜脈注射 Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流率 3.0 mL/s，再注射生理鹽水15 mL，流率3.0 mL/s。掃描范圍：包括雙側乳腺組織、相應水平胸廓前部及腋窩。掃描同時進行數(shù)字減影。

1.3 評價指標

由從事MR診斷工作5年及15年的兩位醫(yī)師分別進行圖像判定。根據美國放射學院乳腺影像報告與數(shù)據系統(tǒng)（ACR BI-RADS）對增強后第二期強化圖像進行觀察及分類診斷。意見不統(tǒng)一時兩位醫(yī)生協(xié)商后達成一致。

病變強化形態(tài)：按強化后形態(tài)將病變分為腫塊樣和非腫塊樣強化。腫塊樣強化形態(tài)包括圓形/卵圓形、分葉狀和不規(guī)則，邊緣包括光整、不規(guī)則和星芒狀，內部強化情況包括均勻、不均勻、邊緣或環(huán)形強化。以及有無伴隨征象。

病變時間-信號強度曲線（TIC）：在病變強化最明顯區(qū)設置感興趣區(qū)（ROI）繪制TIC，興趣區(qū)體素≥5。繪制TIC并分為三型：Ⅰ型（漸進型）、Ⅱ型（平臺型）、Ⅲ型（廓清型）。

1.4 IHC與分子分型

以石蠟包埋標本，檢測雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER-2）、Ki-67表達水平。ER和PR的IHC結果判斷標準：陽性腫瘤細胞核≥1%為陽性，＜1%為陰性。HER-2的IHC結果判斷標準：（-）和 （+）判定為HER-2陰性，（+++）為 HER-2 陽性；（++）者需進一步行 FISH 法檢測，基因擴增者定義為HER-2陽性，反之為陰性。根據ER、PR、HER-2及Ki-67表達情況將乳腺癌分為以下4種亞型：Luminal A型：ER+和 （或）PR+，HER-2-，Ki-67≤14%；Luminal B/HER-2-型：ER+和 （或）PR+，HER-2-，Ki-67＞14%；Luminal B/HER-2+型：ER+和（或）PR+，HER-2+，任意 Ki-67；HER-2+型：ER-和 PR-，HER-2+； 三陰性乳腺癌（TNBC）：ER、PR 和 HER-2均為陰性。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0S統(tǒng)計學分析軟件。以χ2檢驗比較各分子亞型間MRI表現(xiàn)的差異，采用交叉列聯(lián)表方法分析二者的相關性，并根據列聯(lián)系數(shù)（C值）進行判斷：C＜0.4為低度相關，0.4≤C＜0.7為中度相關，C≥0.7為高度相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

139例患者中，ER陽性者108例，陰性者31例；PR陽性者99者，陰性者40例，HER-2基因擴增陽性者33例，陰性者106例。Luminal A型32例（23.0%），Luminal B 型 76 例 （54.7%），HER-2+型14 例（10.1%），TNBC 17 例（12.2%）。

2.2 MRI表現(xiàn)

本組病例中，腫塊樣強化病變119例，非腫塊樣病變20例。119例腫塊樣強化病變的MRI表現(xiàn)見表1。

表1 不同分子亞型乳腺癌腫塊樣強化病變的MRI表現(xiàn)（例）

形態(tài)學：TNBC多呈分葉狀64.3%（9/14），其余分子亞型病變均多表現(xiàn)為不規(guī)則形 （Luminal A型70.4% （19/27），Luminal B 型 77.6%（52/67），HER-2過表達型63.6%（7/11）），形態(tài)學差異與分子亞型無顯著相關 （C=0.289，P=0.065）。邊緣：Luminal A型、Luminal B型和TNBC多表現(xiàn)為不規(guī)則的邊緣（Luminal A 型 63.0%（17/27），Luminal B 型 76.1%（51/67），TNBC 50%（7/17）），HER-2 過表達型多呈星芒狀邊緣54.5%（6/11），病變的邊緣與分子亞型呈低度相關 （C=0.360，P=0.008）。內部強化特征：Luminal B型和TNBC多呈環(huán)形強化（Luminal B型55.0%（22/40），TNBC 71.4%（10/14）），而 Luminal A型和HER-2過表達型多呈不均勻強化（（Luminal A型 70.4%（19/27），HER-2 過表達型 72.7%（8/11），內部強化特征與分子亞型呈中度相關 （C=0.442，P=0.001）；TIC：Luminal B 型、HER-2 過表達型 TNBC多為廓清型 （Luminal B 型 59.7%（40、67），HER-2過表達型 45.5%（5/11），TNBC 64.3%（9/14）），Luminal A型多為平臺型63.0%（17/27），TIC類型與分子亞型呈低度相關（C=0.318，P=0.019）。伴隨征象：4種分子亞型均多有伴隨征象（Luminal A型51.9%（14/27），Luminal B 型 62.7%（42/67），HER-2 過表達 63.6%（7/11），TNBC 57.1%（8/14））， 伴隨征象與乳腺癌分子亞型不具有明顯相關性，組間差異無統(tǒng)計學意義（C=0.093，P=0.791）。

圖1 女，53歲，Luminal B型浸潤性乳腺癌。圖1a和圖1c示動態(tài)增強后右側乳暈區(qū)可見一腫塊樣強化，形態(tài)不規(guī)則，邊緣不規(guī)則，內部強化不均勻，累及乳暈區(qū)皮膚，圖1b示b=800 s/mm2時表現(xiàn)為擴散受限，ADC值約0.521×10-3mm2/s，圖1d顯示TIC呈Ⅲ型。 圖2 女，25歲，TNBC浸潤性乳腺癌。圖2a和圖2c示動態(tài)增強后左乳外上象限可見一腫塊樣強化，類圓形，邊緣不規(guī)則，呈環(huán)形強化，圖2b示b=800 s/mm2時表現(xiàn)為擴散受限，ADC值約0.609×10-3mm2/s，圖2d顯示TIC呈Ⅲ型。Figure 1. Female,53 years old,Luminal B breast cancer.Figure 1a,1c showed there was a mass-like enhancement lesion in the areola area of right breast with irregular shape,irregular border and inhomogeneous enhancement,the areola skin were involved.Figure 1b showed when b=800 s/mm2,diffusion were limited,ADC value was about 0.521×10-3mm2/s,Figure 1d showed the time signal intensity curve was washout type. Figure 2. Female,25 years old,TNBC breast cancer.Figure 2a,2c showed there was a mass-like enhancement lesion in the upper outer quadrant of her left breast with oval shape,irregular border and ring enhancement.Figure 2b showed when b=800 s/mm2,diffusion were limited,ADC value was about 0.609×10-3mm2/s,Figure 2d showed the time signal intensity curve was washout type.

3 討論

從分子生物學角度分析，乳腺癌是一種高度異質性腫瘤，其復雜的生物學行為由其內在分子基因表型的異質性所決定[4-5]。根據患者ER、PR、HER-2和Ki-67的表達水平確定的亞型與本質上的亞型相似，但不完全相同[6-7]。在2011年召開的第12屆St.Gallen國際乳腺癌會議上，專家組對這種基于IHC檢測的乳腺癌分型方法達成了共識[8]。本研究中，Luminal A 型 27例 （22.7%），Luminal B型 67例（56.3%），HER-2+型 11 例 （9.2%），TNBC 14 例（11.8%），各亞型分布于文獻報道相符[9-10]。

最近幾年，有學者對乳腺癌的MRI表現(xiàn)與其分子亞型之間相關性進行分析，除三陰型乳腺癌之外，其他亞型很少有明確的證據[11-13]。本研究中，病灶的形態(tài)學按照數(shù)據分布有一定的趨勢，即TNBC多呈分葉狀為主，且邊緣多光滑或不規(guī)則，而Luminal A型、Luminal B型和HER-2過表達型都以不規(guī)則形多見，但由于病例數(shù)較少，統(tǒng)計學上無顯著差異，這種趨勢可能反映了腫瘤在病理上的不同生長方式，病理上，TNBC不向周圍組織浸潤，呈“推擠樣”邊緣[14]，而其余分子亞型多呈浸潤生長。另外，本研究中，Luminal A型和Luminal B型多表現(xiàn)為不規(guī)則的邊緣 （Luminal A 型 63.0% （17/27），LuminalB 型76.1%（51/67）），這與 Kawashima 等[15]學者的研究結果一致，這可能與病變生長緩慢且組織學上纖維成分較多有關。于洋等[16]學者的研究表明乳腺癌的毛刺狀邊緣與ER陽性表達高相關，而ER陰性時，HER-2陽性者邊緣也多見毛刺，表明這2個基因的表達可能在一定程度上決定了癌腫呈浸潤或非浸潤的生長方式，但其中的機制有待進一步研究。

在我們的研究中，病灶的強化方式與分子亞型呈中度相關，其中Luminal B型和TNBC多呈環(huán)形強化 （Luminal B 型 55.0%（22/40），TNBC 型 71.4%（10/14）），這與王盈盈等[17]、Lee 等[18]、徐慧等[19]的研究是一致的。主要與腫瘤邊緣區(qū)域微血管密度、中心性壞死或纖維化程度增高有關[20]。

本研究存在一定的局限性。首先，由于非腫塊樣強化病灶表現(xiàn)為不同范圍的非對稱性致密病變，病變部位可能混雜有正常的腺體組織，特征較難描述且病例數(shù)較少，本文對這一類病變的MRI強化特征沒有做進一步分析。另外，本研究部分病例以細針穿刺結果為準，由于其取材有限，勢必影響IHC的準確性。

總之，不同分子亞型乳腺癌的MRI表現(xiàn)各異，分子亞型與部分MRI征象之間存在一定的相關性，一些MR征象可以預測乳腺癌分子亞型，對判斷乳腺癌患者預后及初步確定治療方案具有重要意義。

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MRI features of different molecular subtypes of breast cancer

SUN Shuang-yan,YANG Chang-liang,HUANG Zhi-cheng,NAN Ying-ji,SUI Chang-ping,ZHAO Ji-hong
(Department of Radiology,Jilin Province Cancer Hospital,Changchun 130012,China)

Objective:To explore the MRI features of different molecular subtypes of breast cancer.Materials and Methods:Pre-operation breast MR images of 139 patients were retrospectively investigated concerning strengthen way,morphological,internal and marginal characteristics of mass like enhancement,time-signal intensity curve types and accompanied signs.Meanwhile,expression levels of immunohistochemistry indices including ER,PR,HER-2 and Ki-67 were recorded,and all subjects were assigned to different groups based on their molecular subtypes:Luminal A,Luminal B,HER-2 positive and TNBC.Differences in MRI characteristics were compared and tested with χ-square test,relevance between MRI characters and molecular subtyping was analyzed by crosstab analysis.Results:N of each group:Luminal A(32),Luminal B(76),HER-2 positive(14),TNBC(17).A total of 119 were mass like enhancement,whereas 20 were non-mass like enhancement.Among the mass like enhancement,the molecular subtype was slight correlated with margin(C=0.360,P=0.008)and time-signal intensity curve type(C=0.318,P=0.019）,moderately correlated with internal enhancement characteristics(C=0.442,P=0.001),whereas morphology and accompanied signs were not relevant to molecular subtype(C=0.065,P=0.791).Conclusions:Different subtypes of breast cancer showed distinct MRI manifestations,molecular subtyping was partially relevant to MRI characters.Thus,preoperation MRI is helpful in preliminary determination of prognosis and preliminary preparation of therapeutic plans.

Breast neoplasms;Magnetic resonance imaging

R737.9；R445.2

A

1008－1062（2017）05－0327－04

2016-09-07

孫雙燕（1984-），女，吉林樺甸人，主治醫(yī)師。 E-mail：sunshuangyan007@163.com

趙繼紅，吉林省腫瘤醫(yī)院放射科，130012。E-mail：jihong1027@aliyun.com

吉林省科技廳自然科學基金項目（20140101170JC）。