他汀聯(lián)合依折麥布治療急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后的效果

袁秀 黃錚 洪承路 范俊

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（廣州 510515）；2深圳市人民醫(yī)院（廣東深圳 518020）

高脂血癥被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的重要危險(xiǎn)因素，其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是致病的主要因素，不管LDL-C的基線水平如何，LDL-C每降低約1.0 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率降低約22%［1］。大量研究［2-4］表明，他汀可顯著降低LDL-C水平，減緩冠狀動(dòng)脈斑塊形成過(guò)程，從而降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者推薦應(yīng)用強(qiáng)化他汀治療降低血脂［5］。然而，大劑量他汀所帶來(lái)安全性的考慮，限制了臨床的廣泛應(yīng)用，特別是用于亞洲人群。臨床試驗(yàn)表明，在使用他汀類藥物進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療期間，冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的殘留風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，而增加的膽固醇吸收和腸道乳糜微粒合成與新生冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展相關(guān)［6］，該發(fā)現(xiàn)表明抑制外源性膽固醇吸收和乳糜微粒合成可能是他汀治療期間二次預(yù)防CAD的治療靶點(diǎn)。在最近的一項(xiàng)研究［7］中，他汀類藥物聯(lián)合選擇性膽固醇吸收抑制劑-依折麥布，可進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管事件。然而，他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)ACS患者PCI術(shù)后有效性研究較少。因此，本研究旨在探討他汀與膽固醇抑制劑聯(lián)合治療與單獨(dú)用他汀類藥物治療對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2015年10月至2016年10月期間于南方醫(yī)院心血管內(nèi)科住院，診斷ACS并接受PCI治療的患者126例，其中男101例，女25例。所有患者術(shù)前均從未應(yīng)用任何降脂藥物或＞6個(gè)月未服用降脂藥物。嚴(yán)重肝腎功能障礙（AST或ALT＞正常上限3倍，eGFR＜30 mL/min）、惡性腫瘤、嚴(yán)重自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重感染、家族性高膽固醇血癥、不明原因肌痛肌無(wú)力或肌酸激酶（CK）超過(guò)正常上限1.5倍的患者被排除在研究之外。

1.2 研究方法PCI術(shù)后根據(jù)患者自身情況接受ACS的標(biāo)準(zhǔn)治療，如雙聯(lián)抗血小板等。然后根據(jù)術(shù)后降脂策略分為3組，中等強(qiáng)度他汀治療組（A組）；依折麥布聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀治療組（B組）；強(qiáng)化他汀治療組（C組）。根據(jù)2013年ACC/AHA指南［5］，本實(shí)驗(yàn)中中等強(qiáng)度他汀類藥物治療定義為每日阿托伐他汀10～20 mg或瑞舒伐他汀5～10 mg；強(qiáng)化他汀類藥物治療定義為阿托伐他汀的給藥量為40 mg或瑞舒伐他汀20 mg；聯(lián)合治療組依折麥布用量為10 mg/d。比較術(shù)后1、6個(gè)月3組患者TC、LDL-C降低的百分比以及肌酐、肝酶、肌酶、肌肉酸痛癥狀，組間比較LDL-C的達(dá)標(biāo)率。LDL-C達(dá)標(biāo)的目標(biāo)定義為L(zhǎng)DL-C＜1.8 mmol/L或降低超過(guò)50%（如果預(yù)處理水平在1.8和3.5 mmol/L范圍內(nèi)）［8］。術(shù)后12個(gè)月，復(fù)查造影，觀察比較原支架再狹窄及（或）新生血管狹窄情況并記錄隨訪期間MACE事件，定義為全因死亡，再發(fā)心絞痛，非致命性心肌梗死，再次PCI或CABG和中風(fēng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析；所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料3組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、PCI史、吸煙史、高血壓史、糖尿病史無(wú)差異，強(qiáng)化他汀組患者術(shù)前中風(fēng)史高于其他兩組（P＜0.05）；強(qiáng)化他汀組診斷STEMI患者多于其他兩組（P＜0.05）；術(shù)后用藥3組在阿司匹林、波立維、ACEI/ARB、CCB類、β受體阻滯劑方面無(wú)差異。聯(lián)合治療組基礎(chǔ)TC及LDL-C較其他兩組高（表1）。

表1 基礎(chǔ)脂質(zhì)譜Tab.1 Basic lipid profile ±s

表1 基礎(chǔ)脂質(zhì)譜Tab.1 Basic lipid profile ±s

血脂TC TG LDL HDL VLDL A組（n=47）4.83±0.94 1.69±1.00 3.08±0.74 1.05±0.30 0.71±0.30 B組（n=38）5.89±1.47 1.8±0.94 3.92±1.05 1.07±0.24 0.89±0.44 C組（n=41）5.08±1.06 1.97±1.17 3.30±0.88 1.08±0.64 0.80±0.38 P值＜0.001＞0.05＜0.001＞0.05＞0.05

2.2 術(shù)后1、6個(gè)月隨訪情況術(shù)后1個(gè)月總體患者的TC、LDL-C水平均顯著降低。依折麥布聯(lián)合他汀治療組的血清TC降低百分比明顯高于中強(qiáng)度他汀藥物組（表2）。與中強(qiáng)度他汀類藥物組相比，依折麥布聯(lián)合他汀治療組LDL-C降低百分比較高（表2）。術(shù)后1個(gè)月中等強(qiáng)度他汀治療組、依折麥布聯(lián)合他汀治療組、強(qiáng)化他汀治療組LDL-C達(dá)標(biāo)率分別為34.0%、65.8%、31.7%，聯(lián)合治療組LDLC達(dá)標(biāo)率較其他兩組高（P＜0.05），而中強(qiáng)度他汀組與強(qiáng)化他汀組達(dá)標(biāo)率無(wú)差異；術(shù)后6個(gè)月3組達(dá)標(biāo)率分別為79.4%、91.3%、84.2%（均P＞0.05）。

表2 PCI術(shù)后1個(gè)月脂質(zhì)下降百分比Tab.2 The percentage of lipids reduction 1 month after PCI

2.3 隨訪期間肝酶、肌酐、肌酸激酶升高情況隨訪期間，強(qiáng)化他汀組有1例患者CK持續(xù)升高，停藥后好轉(zhuǎn)；強(qiáng)化他汀組有13例患者出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高（高于正常上限3倍），較中等強(qiáng)度他汀組（9例）及聯(lián)合藥物組（3例）高（P＜0.05），而中強(qiáng)度他汀組與聯(lián)合藥物組間無(wú)差異；強(qiáng)化他汀組有8例患者出現(xiàn)肌肉相關(guān)的不適，較其他兩組（中強(qiáng)度他汀組2例，依折麥布-他汀聯(lián)合組1例）發(fā)生率高（P＜0.05）。強(qiáng)化他汀組與中等強(qiáng)度他汀組分別有1例和2例一過(guò)性肌酐升高（高于正常上限1倍）（均P＞0.05）。

2.4 PCI術(shù)后12個(gè)月的臨床療效術(shù)后12個(gè)月，中等強(qiáng)度他汀治療組14例發(fā)生MACE事件（29.8%），包括4例腦血管意外、4例再次PCI、1例非致死性心梗、5例不穩(wěn)定心絞痛，強(qiáng)化他汀治療組有8例MACE事件（19.5%），其中7例再次PCI、1例不穩(wěn)定心絞痛，聯(lián)合治療組有2例再次PCI（5.3%）；組間比較聯(lián)合治療組MACE事件發(fā)生率較中強(qiáng)度他汀組以及強(qiáng)化他汀組低（P＜0.05），而中強(qiáng)度他汀組與強(qiáng)化他汀組心血管事件發(fā)生率無(wú)差異（P＞0.05）。復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度他汀治療組有2例支架內(nèi)再狹窄和12例新生血管狹窄（25.5%）；強(qiáng)化他汀組分別有2例支架內(nèi)再狹窄和7例新生血管狹窄（17.1%）；聯(lián)合治療組有2例支架內(nèi)再狹窄及2例新狹窄病變（5.3%），3組間支架內(nèi)再狹窄差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組新生血管狹窄發(fā)生率較中強(qiáng)度他汀組以及強(qiáng)化他汀組低（P＜0.05），而中強(qiáng)度他汀組與強(qiáng)化他汀組新生血管狹窄發(fā)生率無(wú)差異（P＞0.05）。

3 討論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（PCI）是目前ACS患者一種重要的治療手段，然而PCI術(shù)后存在的支架內(nèi)再狹窄（ISR）以及新生血管狹窄等問(wèn)題，導(dǎo)致患者再發(fā)心梗以及再次PCI發(fā)生率較高，不僅影響患者生存質(zhì)量，也加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究［9］表明：PCI術(shù)后總膽固醇（TC）未下降、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）未達(dá)標(biāo)是后期ISR發(fā)生的高危因素。

2016年ESC/EAS血脂異常指南建議所有無(wú)禁忌證的ACS患者應(yīng)盡快開始或繼續(xù)使用高強(qiáng)度他汀類藥物，而不考慮初始LDL-C水平（I類推薦）［8］；然而，中國(guó)指南推薦中等強(qiáng)度他汀類藥物作為血脂異常的一般治療方案［10］。對(duì)于不能達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者，依折麥布聯(lián)合低/中強(qiáng)度他汀類藥物可能是更好的替代選擇［10］。在本研究中，筆者證實(shí)，依折麥布他汀類藥物聯(lián)合治療可以有效降低LDL-C水平，甚至，依折麥布-他汀聯(lián)合治療的降脂療效強(qiáng)于強(qiáng)化他汀類藥物治療組，這與以前的研究發(fā)現(xiàn)患者急性心肌梗死后使用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療和強(qiáng)化他汀類藥物治療LDL-C降低程度相同所得結(jié)果有所不同［4］，但與國(guó)內(nèi)研究［11］一致。

本研究中筆者還發(fā)現(xiàn)，依折麥布-他汀治療組和強(qiáng)化他汀治療組的TC、LDL-C基線水平均高于中等強(qiáng)度他汀治療組；基線脂質(zhì)差異可以指導(dǎo)醫(yī)師決定3組患者不同的降脂策略。在本研究中，PCI術(shù)后1個(gè)月，依折麥布-他汀類藥物聯(lián)合組患者達(dá)到目標(biāo)LDL-C的比例較中強(qiáng)度他汀藥物組以及強(qiáng)化他汀組高，這與其他國(guó)外已發(fā)表的研究相似［12］，但術(shù)后6個(gè)月，3組間 LDL-C達(dá)標(biāo)率無(wú)差異，可能歸因于本實(shí)驗(yàn)術(shù)后6個(gè)月一部分患者脂質(zhì)隨訪資料的缺失。

他汀類藥物可降低ASCVD患者的MACE事件風(fēng)險(xiǎn)［13］，與標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療相比，高強(qiáng)度他汀類藥物治療可能更有效［14］。然而，許多研究［10］表明，強(qiáng)化他汀治療可能增加副作用或不良事件的發(fā)生率，特別是亞洲人群。增加他汀類藥物劑量或聯(lián)合另一種降脂藥物的方案對(duì)于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)他汀類藥物治療無(wú)反應(yīng)的患者可能是有效的。本研究發(fā)現(xiàn)，他汀聯(lián)合依折麥布組PCI術(shù)后1年內(nèi)MACE事件發(fā)生率較中等強(qiáng)度他汀組和強(qiáng)化他汀組低。

約20%接受PCI成功并予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的ACS患者在3年內(nèi)發(fā)展成急性心血管事件，大多歸因于原發(fā)支架內(nèi)再狹窄以及新進(jìn)展的非致死性病變［15］。支架植入后6～12周內(nèi)支架再狹窄明顯，超過(guò)1年，大多數(shù)支架置入事件與支架置入病變以外的血管段疾病進(jìn)展有關(guān)［16］；在本研究中，中等強(qiáng)度他汀治療組新生血管狹窄發(fā)生率較聯(lián)合藥物治療組及強(qiáng)化他汀組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率3組間相比無(wú)差異。

隨訪期間，強(qiáng)化他汀組有13例患者出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高，較中等強(qiáng)度他汀組（9例）及聯(lián)合藥物組（3例）高（均P＜0.05）；另外，強(qiáng)化他汀組還有1例患者CK持續(xù)升高，停藥后好轉(zhuǎn)；8例患者在強(qiáng)化他汀類藥物組中有肌肉相關(guān)的不適，較其他兩組（中強(qiáng)度他汀類藥物組2例、依折麥布-他汀類藥物組1例）發(fā)生率高；表明強(qiáng)化他汀治療可能導(dǎo)致副作用的發(fā)生率增加，這也被ARMITAGE等［17］證實(shí)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合他汀治療對(duì)降低LDL-C水平比單用他汀類藥物治療更有效，且副作用少。結(jié)果表明，他汀-依折麥布聯(lián)合治療可作為亞洲ACS患者PCI術(shù)后二級(jí)預(yù)防的治療方案。

［1］BAIGENT C，BLACKWELL L，EMBERSON J，et al.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol：a metaanalysis of data from 170，000 participants in 26 randomised trials［J］.Lancet，2010，376（9753）：1670-1681.

［2］TSUJITA K，SUGIYAMA S，SUMIDA H，et al.Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention：the multicenter randomized controlled PRECISEIVUS trial［J］.J Am Coll Cardiol，2015，66（5）：495-507.

［3］CATAPANO A L，F(xiàn)ARNIER M，F(xiàn)OODY J M，et al.Combination therapy in dyslipidemia：where are we now？［J］.Atherosclerosis，2014，237（1）：319-335.

［4］JI M S，JEONG M H，AHN Y K，et al.Clinical outcome of statin plus ezetimibe versus high-intensity statin therapy in patients with acute myocardial infarction propensity-score matching analysis［J］.Int J Cardiol，2016，225：50-59.

［5］STONE N J，ROBINSON J G，LICHTENSTEIN A H，et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines［J］.Circulation，2014，129（25 Suppl 2）：S1-S45.

［6］MORI K，ISHIDA T，TSUDA S，et al.Enhanced Impact of cholesterol absorption marker on new atherosclerotic lesion progression after coronary intervention during statin therapy［J］.J Atheroscler Thromb，2017，24（2）：123-132.

［7］CANNON C P，BLAZING M A，GIUGLIANO R P，et al.Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2015，372（25）：2387-2397.

［8］CATAPANO A L，GRAHAM I，DE BACKER G，et al.2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias［J］.Eur Heart J，2016，37（39）：2999-3058.

［9］楊珍珍，趙存瑞，張錦，等.從血脂控制狀況與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性看心臟康復(fù)管理的重要性［J］.臨床心血管病雜志，2017，33（7）：650-652.

［10］PAN L，YANG Z，WU Y，et al.The prevalence，awareness，treatment and control of dyslipidemia among adults in China［J］.Atherosclerosis，2016，248：2-9.

［11］孟繁宇，施慧.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)冠脈支架術(shù)后LDL-C未達(dá)標(biāo)患者血脂水平及炎性因子影響的臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（6）：954-956.

［12］AMBEGAONKAR B M，TIPPING D，POLIS A B，et al.Achieving goal lipid levels with ezetimibe plus statin add-on or switch therapy compared with doubling the statin dose.A pooled analysis［J］.Atherosclerosis，2014，237（2）：829-837.

［13］AUER J，WEBER T，EBER B.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2004，351（7）：714-717.

［14］PAURIAH M，ELDER D H，OGSTON S，et al.High-potency statin and ezetimibe use and mortality in survivors of an acute myocardial infarction：a population-based study［J］.Heart，2014，100（11）：867-872.

［15］STONE G W，MAEHARA A，LANSKY A J，et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis［J］.N Engl J Med，2011，364（3）：226-235.

［16］CUTLIP D E，CHHABRA A G，BAIM D S，et al.Beyond restenosis：five-year clinical outcomes from second-generation coronary stent trials［J］.Circulation，2004，110（10）：1226-1230.

［17］ARMITAGE J，BOWMAN L，WALLENDSZUS K，et al.Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12，064 survivors of myocardial infarction：a double-blind randomised trial［J］.Lancet，2010，376（9753）：1658-1669.