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    左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝優(yōu)化及HPCE含量分析

    2017-09-27 11:51:10周愛珍
    實(shí)用藥物與臨床 2017年9期
    關(guān)鍵詞:西替利嗪利嗪壓片

    楊 丹,周愛珍

    左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝優(yōu)化及HPCE含量分析

    楊 丹1,周愛珍2*

    目的對(duì)左旋西替利嗪口腔速崩片的工藝處方進(jìn)行優(yōu)化,并建立其HPCE含量分析方法。方法①考察粉末直接壓片法、內(nèi)加崩解劑法、內(nèi)外加崩解劑法3種制備工藝條件下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,篩選最佳制備工藝;②采用正交試驗(yàn)對(duì)崩解劑、掩味劑、矯味劑和填充劑用量進(jìn)行篩選,優(yōu)化工藝條件;③采用HPCE法對(duì)口腔速崩片中的左旋西替利嗪進(jìn)行含量分析,考察手性選擇劑類型及濃度、緩沖液 pH、分離電壓等因素對(duì)分離的影響。結(jié)果①左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳制備工藝為粉末直接壓片法,最佳處方:左旋西替利嗪用量2.06%,β-CD用量8.24%,MCC+L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量為40%,PVPP用量10%,甘露醇用量28.7%,阿斯巴甜用量5%,檸檬酸用量6%;②左旋西替利嗪溶液在1~50 μg/mL范圍內(nèi),峰面積Y與濃度X呈良好線性關(guān)系,精密度RSD為0.69%,穩(wěn)定性RSD為0.69%,回收率RSD為0.53%。結(jié)論利用該工藝制備的成品具有較好的外觀,崩解迅速,口感佳,且生產(chǎn)成本和技術(shù)要求不高,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

    左旋西替利嗪;口腔速崩片;制備;含量分析

    0 引言

    口腔速崩片(Rapidly disintegrating oral tablets,RDT)作為一種新型口服速釋固體制劑,在美國、日本和中國等先后有部分產(chǎn)品上市,成為藥劑領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。該劑型的特點(diǎn)在于只需借助口腔唾液即可完成服藥過程,適合嬰幼兒、殘疾人及在無水服藥情況下的人群,不僅服用方便,還可以提高生物利用度,增強(qiáng)療效??谇凰俦榔妮o料多采用高效崩解劑,大多為水不溶性,有砂礫感,但口崩片制備工藝相對(duì)簡單,工業(yè)化生產(chǎn)難度較小,只要解決其口感問題就會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景[1-2]。

    西替利嗪臨床上主要用于抗過敏的治療,其本身是一種外消旋體,有鎮(zhèn)靜、嗜睡、腸胃紊亂及心律失常等不良反應(yīng)。左旋西替利嗪是西替利嗪的活性光學(xué)異構(gòu)體,用藥量少,毒副作用較西替利嗪小,其抗組胺活性相當(dāng)于西替利嗪,是理想的H1受體拮抗劑。

    本實(shí)驗(yàn)考察了左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝,以及各種輔料對(duì)片劑的吸水性能和崩解時(shí)間的影響,使用正交試驗(yàn)進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化,確定左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳處方,采用高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)分離鹽酸西替利嗪對(duì)映體,確定HPCE的最佳分離條件,并對(duì)自制的左旋西替利嗪口腔速崩片進(jìn)行含量測定。

    1 儀器與試藥

    78X-6A片劑四用測定儀(上海右一儀器有限公司);TDP-1.5單沖壓片機(jī)(上海燁昌食品機(jī)械有限公司);BSM-220.4型電子分析天平(上海卓精電子科技有限公司);Beckman P/ACE MDQ型高效毛細(xì)管電泳儀,P/ACE固定波長紫外檢測器,熔融石英毛細(xì)管柱(總長65 cm,內(nèi)徑50 μm,美國Beckman公司)。

    左旋西替利嗪(批號(hào):150607,武漢河源化工有限公司);CMC-Na (羧甲基纖維素鈉,德國JRS);CMS-Na (羧甲基淀粉鈉,德國BASF);L-HPC (低取代羥丙基纖維素,日本信越);PVPP (交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮,德國JRS);MCC (微晶纖維素,德國BASF);β-環(huán)糊精(β-CD,廣東省郁南縣環(huán)糊精廠);丙烯酸樹脂Eudragit E100 (德國Rohm公司);明膠(沈陽市新西試劑廠);阿斯巴甜(美國NutraSweet);乳糖(上海諾泰化工);檸檬酸(吳江市旭龍化工有限公司);甘露醇(金盛輝化工);左旋西替利嗪(含量99.91%,批號(hào):150911,北京新瑞開元科技發(fā)展有限公司);甲基-β-環(huán)糊精(M-β-CD,天津市倍思樂色譜技術(shù)開發(fā)中心);羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD,天津市倍思樂色譜技術(shù)開發(fā)中心);三羥甲基氨基甲烷(Tris,上海山浦化工有限公司)。

    2 方法

    2.1 制備工藝考察 按照基本處方主藥及輔料比例[4],即左旋西替利嗪2.06%,β-CD 8.24%,MCC 32%,L-HPC 8%,PVPP 10%,甘露醇29.7%,檸檬酸6%,阿斯巴甜4%。擬定粉末直接壓片法、內(nèi)加崩解劑法、內(nèi)外加崩解劑法3種工藝制備左旋西替利嗪口腔速崩片。

    工藝1(粉末直接壓片法):輔料過篩,等量遞增法將左旋西替利嗪與崩解劑、填充劑、矯味劑混合均勻,Φ=6 mm沖進(jìn)行壓片,片重70 mg,硬度控制在2 kgf。

    工藝2(內(nèi)外加崩解劑法):輔料過篩,主藥和掩味劑、矯味劑、一半崩解劑混合均勻后,5%PVP乙醇溶液為黏合劑制軟材,過40目篩制粒,55 ℃干燥30 min,過80目篩整粒,干燥整粒后再與另一半崩解劑混勻,Φ=6 mm沖進(jìn)行壓片,片重70 mg,硬度控制在2 kgf。

    工藝3(內(nèi)加崩解劑法):輔料過篩,主藥和所有掩味劑、矯味劑、崩解劑、填充劑按處方量混合均勻后,5%PVP乙醇溶液為黏合劑制軟材,過40目篩制粒,55 ℃干燥30 min,過80目篩整粒,Φ=6 mm沖進(jìn)行壓片,片重70 mg,硬度控制在2 kgf。

    按上述3種不同口腔速崩片制備工藝分別壓片,測定各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,按照文獻(xiàn)方法[3],考察不同制備工藝對(duì)片劑崩解時(shí)間及吸水率的影響。

    2.2 崩解劑的篩選 L-HPC、PVPP、CMS-Na、CMC-Na、MCC 5種崩解劑分別按片重8%的用量加入處方中,考察5種崩解劑對(duì)口腔速崩片吸水率及崩解時(shí)間的影響,同時(shí)考察不同崩解劑之間的用量和配比。

    2.3 掩味劑的篩選 左旋西替利嗪味苦,因此必須選擇適當(dāng)?shù)难谖秳﹣硌谏w藥物苦味,以改善口腔速崩片的口感。本課題選用了β-環(huán)糊精、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠作為掩味劑,考察對(duì)左旋西替利嗪的掩味效果、片劑潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間的影響。

    掩味劑1:按重量比(1∶4)稱取左旋西替利嗪和β-CD,將二者混合于研缽中,強(qiáng)力研磨20~30 min,即得左旋西替利嗪β-CD包合物。再加入其他輔料,直接壓片。

    掩味劑2:按重量比(1∶2)分別稱取左旋西替利嗪和丙烯酸樹脂Eudragit E100,將Eudragit E100溶解于無水乙醇中,緩緩加入左旋西替利嗪攪拌使其分散均勻,室溫干燥,研細(xì),并過100目篩。再加入其他輔料,直接壓片。

    掩味劑3:按重量比(1∶5)分別稱取左旋西替利嗪和明膠,分別溶于少量無水乙醇中,緩慢將左旋西替利嗪溶液加入明膠溶液中,攪拌均勻,揮干乙醇,得共沉淀物,研細(xì),并過100目篩。再加入其他輔料,直接壓片。

    2.4 矯味劑的篩選 固定其他輔料配比和用量,考察阿斯巴甜(3%、5%、7%)和檸檬酸(4%、6%、8%)用量。相同壓力下壓片,將制得的片劑放入6名健康志愿者口腔中,通過微甜、甜、偏甜和微酸、酸、偏酸等味覺指標(biāo)來評(píng)價(jià)藥物口感,并測定各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間。

    2.5 填充劑的篩選 固定其他輔料配比和用量,分別以相同處方量的甘露醇和乳糖為填充劑,測定相同壓力下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間。

    2.6 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果[4-8],利用L9(34)正交設(shè)計(jì)對(duì)輔料用量進(jìn)行優(yōu)化,以左旋西替利嗪口腔速崩片的體外崩解時(shí)間為主要考察指標(biāo),確定各輔料的最佳用量。見表1。

    表1 處方用量正交設(shè)計(jì)表

    注:A.MCC∶L-HPC (4∶1),B.PVPP,C.阿斯巴甜用量,D.檸檬酸

    2.7 HPCE法測定口腔速崩片中左旋西替利嗪的含量

    2.7.1 HPCE電泳條件 50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD二元環(huán)糊精體系的50 mmol Tris-H3PO4,pH值2.5,分離電壓22 kV,溫度25 ℃。石英毛細(xì)管使用前,依次用0.1 mol/L HCl、0.1 mol/L NaOH和水各沖洗5 min,2次運(yùn)行之間用0.1 mol/L NaOH、水和緩沖液各沖洗2 min,采用氣壓進(jìn)樣(0.5 psi×10 s),檢測波長235 nm。

    2.7.2 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取減壓干燥至恒重的左旋西替利嗪10 mg,置100 mL容量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,即得100 μg/mL的左旋西替利嗪對(duì)照品溶液。

    2.7.3 供試品溶液的制備 取自制的左旋西替利嗪口腔速崩片,用10 mL水充分溶解,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取上清液1 mL,再稀釋5倍。

    3 結(jié)果

    3.1 制備工藝考察 按上述3種不同口腔速崩片制備工藝分別壓片,測定相同硬度下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,由圖1可見,用粉末直接壓片法制得左旋西替利嗪口腔速崩片的潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間最短,其余2種分別將部分或全部崩解劑與其他輔料混合后進(jìn)行濕法制粒,雖可壓性較好,但崩解時(shí)間均較長。因此,選用工藝1。

    3.2 崩解劑的篩選

    3.2.1 崩解劑的組成 崩解劑的種類不同,崩解機(jī)制也各異。在具體的片劑處方中,需綜合考慮崩解劑的崩解效果。將5種崩解劑分別按片重8%的用量加入處方中,考察各片劑的潤濕時(shí)間及吸水過程,并測定崩解時(shí)間,考察不同種類崩解劑對(duì)片劑吸水性能及崩解性能的影響,結(jié)果見圖2、圖3、表2。

    圖1 不同制備工藝下的潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間

    圖2 不同崩解劑對(duì)吸水率的影響

    圖3 不同崩解劑對(duì)潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間的影響

    崩解劑回歸方程t0(s)K[(μL/s)/2]相關(guān)系數(shù)L-HPCV2=32.659t-131.964.045.710.9976PVPPV2=50.794t-58.2161.157.130.9901CMS-NaV2=154.53t-1227.37.9412.430.9974CMC-NaV2=34.969t-117.673.365.910.9992MCCV2=13.827t-163.4411.823.720.9915

    以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用PVPP的崩解片t0最小,吸水速率也較大,在30 s時(shí)的吸水量可達(dá)總吸水量的90%,能夠很快達(dá)到吸水平衡。同等條件下,采用L-HPC的崩解片與CMC-Na片在30 s時(shí)吸水量為總量的50%~60%;CMS-Na 30 s時(shí)吸水量低于50%;MCC的吸水量雖然最小,溶脹性能弱,但具有較大的藥物容納量,另有毛細(xì)管作用,所以崩解效果好,一般不單獨(dú)使用,和L-HPC合用效果較好。L-HPC有很強(qiáng)的吸水性和溶脹性,二者聯(lián)用可提高片劑孔隙率,增強(qiáng)毛細(xì)管作用,使片劑可以在少量水中快速崩解。此外,PVPP片劑的潤濕時(shí)間最短,崩解時(shí)間也最短。

    綜上,考慮選用MCC、L-HPC和PVPP 3種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用,三者優(yōu)勢互補(bǔ),片劑崩解效果更佳。

    3.2.2 MCC和L-HPC的配比考察 固定PVPP用量8%,MCC和L-HPC混合物用量20%,考察MCC和L-HPC不同重量比(4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1)條件下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,結(jié)果表明,當(dāng)MCC和L-HPC比例為4∶1時(shí),崩解時(shí)間最短(22 s),見圖4。

    圖4 不同重量配比的MCC和L-HPC混合物的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間

    3.2.3 MCC∶L-HPC(4∶1)的用量考察 固定PVPP用量為8%時(shí),考察MCC∶L-HPC(4∶1)不同用量(10%、20%、40%、50%、60%)條件下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間。結(jié)果表明,隨用量的增加,片劑的表面潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間都逐漸縮短;用量>40%后,反而呈逐漸延長的趨勢。綜合考慮片劑的可壓性、崩解時(shí)間和口感,認(rèn)為MCC和L-HPC用量為40%較合適,見圖5。

    圖5 不同用量的MCC/L-HPC混合物的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間

    3.2.4 PVPP的用量考察 固定MCC∶L-HP(4∶1)的混合物用量40%,考察PVPP不同用量(5%、8%、10%、12%、15%)條件下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間。結(jié)果表明,PVPP用量為10%時(shí),表面潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間最短。見圖6。

    圖6 不同用量PVPP的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間

    3.3 掩味劑的篩選 分別取β-環(huán)糊精、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠作為掩味劑制得的口崩片,放入6名健康志愿者口腔中,通過極苦、苦、微苦、不苦等味覺指標(biāo)和對(duì)口腔黏膜有無刺激性來評(píng)價(jià)藥物口感,并觀察外觀和測定各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,結(jié)果見表3、圖7。

    表3 不同掩味劑對(duì)片劑外觀、口感及刺激性的對(duì)比

    圖7 不同掩味劑對(duì)片劑潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間的影響

    由表3可見,選用β-CD、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠3種掩味劑均能較好地掩蓋左旋西替利嗪的苦味,并且對(duì)口腔黏膜無刺激性。但是用明膠制得的口腔速崩片外觀顏色不均勻,有較多的明膠小顆粒黃色斑點(diǎn)。由圖7可見,用β-CD制得的口腔速崩片的潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間均低于用丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠制得的口腔速崩片,可能與丙烯酸樹脂的滲透性差和明膠具有一定的膠黏性及韌性有關(guān)。

    3.4 矯味劑的用量篩選 考察不同阿斯巴甜用量(3%、5%、7%)和檸檬酸用量(4%、6%、8%)條件下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,并將制得的片劑放入6名健康志愿者口腔中,通過微甜、甜、偏甜和微酸、酸、偏酸等味覺指標(biāo)來評(píng)價(jià)藥物口感。結(jié)果表明,阿斯巴甜和檸檬酸用量對(duì)片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間影響不大(見圖8),當(dāng)阿斯巴甜用量為5%時(shí)甜度較好,檸檬酸用量為6%時(shí)酸度較好(見表4)。

    圖8 不同用量阿斯巴甜和檸檬酸的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間

    注:1.阿斯巴甜2%,2.阿斯巴甜4%,3.阿斯巴甜8%,4.檸檬酸3%,5.檸檬酸6%,6.檸檬酸9%

    3.5 填充劑的選擇 固定MCC和L-HPC最佳配比4∶1的混合物用量40%,PVPP用量10%,分別以相同處方量的甘露醇和乳糖為填充劑,測定相同壓力下各片劑的潤濕時(shí)間及崩解時(shí)間,結(jié)果見圖9。

    圖9 不同填充劑對(duì)片劑潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間的影響

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,以甘露醇作為填充劑制備的口腔速崩片較以乳糖作為填充劑制備的口腔速崩片潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間更短,且其片面光潔度更好。甘露醇作為填充劑,溶解時(shí)吸熱,使口腔有清涼、舒適感。

    3.6 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析 選擇正交表L9(34)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),以左旋西替利嗪口腔速崩片的體外崩解時(shí)間為主要考察指標(biāo),口感作為輔助考察指標(biāo),篩選最佳處方。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果見表5、表6。

    表5 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

    表6 正交實(shí)驗(yàn)方差分析

    注:F0.05(2,8)=4.46,F(xiàn)0.01(2,8)=8.65,F(xiàn)0.1(2,8)=3.11

    根據(jù)極差結(jié)果(R值)分析可知,A因素對(duì)片劑崩解時(shí)間的影響較大,B因素次之,而C因素、D因素影響不大,故選最佳崩解條件為A2B2。而崩解時(shí)間方差分析結(jié)果表明,A、B因素的P>0.05,說明A、B因素對(duì)片劑崩解時(shí)間的影響無顯著性差異。對(duì)口感影響較大的因素是A、C、D,故最佳口感條件為A2C2D2。綜合考慮,最佳處方為A2B2C2D2,即MCC∶L-HPC最佳配比為4∶1,用量為40%,PVPP用量10%,阿斯巴甜用量5%,檸檬酸用量6%。

    綜上所述,左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳制備工藝為粉末直接壓片法。最佳處方:左旋西替利嗪用量2.06%,β-CD用量8.24%,MCC+L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量40%,PVPP用量10%,甘露醇用量28.7%,阿斯巴甜用量5%,檸檬酸用量6%。

    3.7 HPCE法測定左旋西替利嗪的含量

    3.7.1 線性范圍 精密量取左旋西替利嗪對(duì)照品溶液適量,加水稀釋成濃度為1、5、12、25、37、50 μg/mL的溶液,按最佳分離條件測定左旋西替利嗪的峰面積。結(jié)果表明,左旋西替利嗪溶液在1~50 μg/mL范圍內(nèi),峰面積Y與濃度X呈良好線性關(guān)系,回歸方程為Y=11 996 X+7 022.6,R2=0.999 5。

    3.7.2 精密度試驗(yàn) 精密量取左旋西替利嗪對(duì)照品溶液,加水稀釋配制成20 μg/mL濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別連續(xù)測定5次,RSD=0.69%,表明方法精密度良好。

    3.7.3 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密量取左旋西替利嗪對(duì)照品溶液,加水稀釋配制成20 μg/mL濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別于0、4、8、16、24、48 h測定樣品含量,RSD=1.13%,表明方法穩(wěn)定性良好。

    3.7.4 回收率試驗(yàn) 將左旋西替利嗪制成低、中、高(10、20、40 μg/mL) 3個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別測定5次,由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程計(jì)算其測定值,測定值與真實(shí)值的比值為回收率,回收率測定結(jié)果見表7。

    表7 回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    3.7.5 左旋西替利嗪口腔速崩片的含量測定 將供試品溶液按最佳分離條件測定左旋西替利嗪的峰面積,根據(jù)回歸方程計(jì)算自制口腔速崩片中左旋西替利嗪的含量,結(jié)果見表8。

    表8 藥物含量測定結(jié)果

    4 討論

    4.1 口腔速崩片制備工藝 固體速釋制劑的制備工藝主要有固態(tài)溶液技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)、濕法制粒壓片法、直接壓片法等工藝,其中,常用的是直接壓片法和濕法制粒壓片法,其工藝簡單,不需特殊的生產(chǎn)設(shè)備。采用粉末直接壓片法成本低,適合工業(yè)化大生產(chǎn),同時(shí)可以避免加熱過程破壞左旋西替利嗪的穩(wěn)定性而使藥物失效。

    4.2 口腔速崩片崩解劑的選擇 口腔速崩片的崩解機(jī)制主要有3種:毛細(xì)管作用、膨脹作用及排斥作用。前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PVPP吸水膨脹率不如其他3種,最大吸水量偏小,但因其內(nèi)部具有較高交聯(lián)度的纖維結(jié)構(gòu),毛細(xì)管作用比較明顯,吸水易膨脹,崩解迅速。相反,CMS-Na和CMC-Na雖然吸水膨脹率大,但形成的凝膠會(huì)阻礙水分快速滲透,t0較長,崩解慢。因口腔速崩片中親水性輔料會(huì)與崩解劑爭奪水分,因此,速崩片的崩解主要依靠毛細(xì)管作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PVPP潤濕時(shí)間短,崩解速度快,符合上述原理[9]。

    MCC有一定的毛細(xì)管作用,并且能在加壓過程中成塑性變形,崩解效果好,可壓性好,但溶脹性能很弱,可作為直接壓片的填充劑、黏合劑、崩解劑或潤滑劑使用。實(shí)際應(yīng)用中,MCC往往和L-HPC聯(lián)合使用,L-HPC較強(qiáng)的吸水性和溶脹性可提高口腔速崩片孔隙率,增強(qiáng)毛細(xì)管作用,使口腔速崩片可以在少量水中快速崩解。綜合以上因素,本實(shí)驗(yàn)選用MCC、L-HPC和PVPP 3種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用,三者優(yōu)勢互補(bǔ),使片劑崩解效果更佳。此外,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不管采用何種崩解劑,其潤濕時(shí)間與崩解時(shí)間趨勢一致,推測口腔速崩片的潤濕時(shí)間是影響口崩片崩解的重要因素之一[10]。

    4.3 口腔速崩片崩解劑的用量 有報(bào)道,PVPP吸水速率會(huì)隨其用量的增加而增快,當(dāng)含量達(dá)6%時(shí),內(nèi)部總孔隙率最大,產(chǎn)生的壓力也最大,崩解速度最快。但PVPP含量超過10%時(shí),形成的凝膠狀物質(zhì)會(huì)阻礙水分子滲透,吸水速率反而減小。本實(shí)驗(yàn)中關(guān)于PPVP用量的結(jié)果與上述研究一致。此外,將含有15%PVPP的口腔速崩片置于水中后,片劑表面會(huì)形成凝膠層,晃動(dòng)后,凝膠層漂移,余下部分未見明顯膨脹、崩解。因此,PVPP 用量為10%時(shí),能獲得最佳的崩解效果[11]。

    MCC主要起增強(qiáng)片劑硬度和促進(jìn)崩解的作用。隨MCC用量的增加,片劑的表面潤濕時(shí)間和崩解時(shí)間都逐漸縮短,但MCC和L-HPC用量>40%后,呈逐漸延長的趨勢。這是因?yàn)镸CC在加壓過程中塑性變形,加之很強(qiáng)的毛細(xì)管作用,水分極易滲入片內(nèi),但MCC是水不溶性的,會(huì)阻礙水分的繼續(xù)滲透,當(dāng)MCC和L-HPC用量>40%后,這種疏水性的影響更為明顯。而且,由于其粒徑較大,又不溶于水,用量過多在口腔中會(huì)產(chǎn)生砂礫感。綜合考慮片劑的可壓性、崩解時(shí)間和口感,認(rèn)為MCC和L-HPC用量為40%較合適[12]。

    4.4 HPCE含量測定條件的考察[13-14]

    4.4.1 不同手性選擇劑對(duì)分離的影響 分別以20 mmol M-β-CD、10 mmol HP-β-CD、20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD的二元環(huán)糊精體系為手性選擇劑,在操作電壓18 kV、溫度25 ℃、pH 2.5的條件下,考察不同手性選擇劑對(duì)鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖10。

    圖10 不同手性選擇劑對(duì)手性分離的影響

    注:A.20 mmol M-β-CD,b.20 mmol HP-β-CD,c.20 mmol M-β-CD+20 mmol HP-β-CD

    從圖10可見,采用單一的M-β-CD或 HP-β-CD作為手性選擇劑不能將鹽酸西替利嗪對(duì)映體分離,而采用M-β-CD與HP-β-CD組成的二元環(huán)糊精體系作為手性選擇劑,能使鹽酸西替利嗪對(duì)映體得到初步的分離,其最佳分離條件有待進(jìn)一步考察。在很多情況下,二元環(huán)糊精體系具有明顯的“協(xié)同效用”,表現(xiàn)出比一元環(huán)糊精體系更好的分離效果。

    4.4.2 緩沖液pH值對(duì)分離的影響 以20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD的二元環(huán)糊精體系為手性選擇劑,在操作電壓18 kV、溫度25 ℃條件下考察不同pH值對(duì)鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖11。

    左旋西替利嗪為堿性化合物,在緩沖液pH<7.0時(shí)因質(zhì)子化而帶正電,其電泳方向與電滲流同向;M-β-CD和HP-β-CD是電中性物質(zhì),隨電滲流一起遷移。因此pH值越小,越有利于對(duì)映異構(gòu)體的分離;同時(shí),電滲流隨pH值的升高迅速增大,使手性藥物與手性選擇劑在毛細(xì)管內(nèi)的遷移時(shí)間縮短,反而不利于對(duì)映異構(gòu)體的分離。從圖11可以明顯看出,鹽酸西替利嗪對(duì)映體在pH值為2.5~3.5范圍內(nèi)得到較好分離,最佳分離pH值為2.5。

    圖11 緩沖液pH值對(duì)手性分離的影響

    4.4.3 二元環(huán)糊精濃度對(duì)分離的影響 兩種手性選擇劑濃度比例的變化對(duì)分離有很大的影響,當(dāng)n(M-β-CD)∶n(HP-β-CD)=1∶1時(shí),才能得到最大的分離度。分別以20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD、30 mmol M-β-CD與30 mmol HP-β-CD、40 mmol M-β-CD與40 mmol HP-β-CD、50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD的二元環(huán)糊精體系為手性選擇劑,在操作電壓18 kV、溫度25 ℃、pH 2.5的條件下考察不同濃度的二元環(huán)糊精體系對(duì)鹽酸丁胺醇的分離情況。見圖12。

    圖12 不同濃度二元環(huán)糊精系統(tǒng)對(duì)手性分離的影響

    注:A.20 mmol M-β-CD+20 mmol HP-β-CD,B.30 mmol M-β-CD+30 mmol HP-β-CD,C.40 mmol M-β-CD+40 mmol HP-β-CD,D.50 mmol M-β-CD+50 mmol HP-β-CD

    由圖12可見,二元環(huán)糊精體系的濃度對(duì)鹽酸西替利嗪對(duì)映體的分離影響最大。隨著二元環(huán)糊精濃度的增大,鹽酸西替利嗪的分離度增大,當(dāng)M-β-CD與HP-β-CD濃度分別為50 mmol時(shí),分離效果最佳。

    4.4.4 電壓對(duì)分離的影響 以50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD二元環(huán)糊精體系為手性選擇劑,在操作溫度25 ℃、pH 2.5的條件下,考察不同分離電壓對(duì)鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖13。

    圖13 不同電壓對(duì)手性分離的影響

    從圖13可見,分離電壓對(duì)鹽酸西替利嗪對(duì)映體的分離影響不大。當(dāng)電壓分別為18、20、22 kV時(shí),均能使鹽酸西替利嗪對(duì)映體完全分離,而且電壓越大,出峰時(shí)間越快,峰形越尖銳,25 kV時(shí)分離效果略差。在沙丁胺醇對(duì)映體得到完全分離的情況下,考慮到分離效果及出峰時(shí)間,選擇22 kV作為最佳分離電壓。

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    StudyonoptimizedpreparationofrapidlydisintegratingoraltabletsoflevocetirizineandcontentanalysisbyHPCE

    YANG Dan1,ZHOU Ai-zhen2*

    (1.Luqiao Hospital of Taizhou Medical Center,Taizhou 318050,China;2.Zhejiang pharmaceutical College,Ningbo 315000,China)

    ObjectiveTo optimize the prescription and preparation process of rapidly disintegrating oral tablets of levoceririzine,and to establish the method of content analysis by HPCE.Methods①The best preparation process of the tablet was screened by observing the wetting time and disintegration time through the following three methods:direct powder compression,adding disintegrants inside,and adding inside and outside.②The amount of the disintegrants,taste masking agent,taste correcting agents and fillers was screened by orthogonal experiment to optimize the process conditions.③The effect of chiral selector type and concentration,buffer,pH,separation voltage and other factors on the separation was investigated by using HPCE method to analyze the content of levocetirizine in orally disintegrating tablets.Results①The optimized preparation of rapidly disintegrating oral tablets of levocetirizine was direct powder compression method,and the best prescription was:levocetirizine (2.06%),β-CD(8.24%),mixtures of MCC+L-HPC (4∶1)(40%),PVPP (10%),mannifol (28.7%),aspartame (5%),and citric acid (6%).②The linear relationship between peak area (Y) and concentration (X) in the range of 1~50 μg/mL was good.TheRSDs of precision test,stability test and recovery test were 0.69%,0.69% and 0.53%,respectively.ConclusionThis process for preparing a product has good appearance,rapid disintegration and good taste,with low production costs and technical requirements,which is suitable for industrial mass production.

    Levocetirizine;Rapidly disintegrating oral tablets;Preparation;Content analysis

    2016-10-29

    1.臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))路橋醫(yī)院,浙江 臺(tái)州 318050;2.浙江醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,浙江 寧波 315000

    *通信作者

    10.14053/j.cnki.ppcr.201709023

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