氯氮平的基因遺傳多態(tài)性研究進展

王麗萍，郭咸希，何 文，宋金春

·綜述·

氯氮平的基因遺傳多態(tài)性研究進展

王麗萍，郭咸希，何 文，宋金春

氯氮平是非典型抗精神分裂的代表藥物，在治療精神分裂疾病中起到重要作用，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，不同個體對氯氮平的反應有較大差異，研究表明，遺傳因素是導致氯氮平療效產(chǎn)生個體差異的重要原因之一。本文就氯氮平的基因遺傳多態(tài)性研究進展進行綜述。

抗精神分裂藥物；氯氮平；基因遺傳多態(tài)性

0 引言

中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是發(fā)達國家的第三大健康問題，世界范圍內(nèi)精神分裂癥的患病率為1%[1-3]。對精神分裂癥的治療方案通常是給予各種類型、不同劑量的抗精神病藥物，但是在臨床實踐中經(jīng)常遇到藥物療效個體差異大的難題?；蜻z傳多態(tài)性作為遺傳學、基因組學等學科的交叉研究熱點，為尋找抗精神病藥物療效個體差異的原因提供了新的方向，有利于增加患者的依從性，提高抗精神病藥物療效，降低不良反應，對治療精神病藥物的選擇和劑量調(diào)整具有積極的作用，現(xiàn)以治療精神病常用藥物-氯氮平為例進行闡述。

1 氯氮平的化學結(jié)構(gòu)、藥物代謝動力學

氯氮平是1958年由瑞士合成的一種新型三環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)式為C18H19ClN4，通常用于治療精神分裂癥，尤其用于難治性或不能耐受其他傳統(tǒng)抗精神藥物不良反應的精神分裂患者[3-4]。在我國，31.7%的精神分裂患者使用氯氮平控制病情，是常用的抗精神病藥物[4]。氯氮平在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化程度高，94%的氯氮平在肝中被代謝[5]。

CYP1A2、CYP3A4酶將氯氮平分別轉(zhuǎn)化為去甲氯氮平和N-氧化氯氮平[3,6]，再進一步發(fā)生結(jié)合反應，生成氯氮平及其代謝物葡糖苷酸結(jié)合物。人類服用氯氮平后，在尿液和膽汁中發(fā)現(xiàn)的原形氯氮平和去甲氯氮平分別占全部代謝產(chǎn)物的6%、3%，二者的葡糖苷酸結(jié)合物則占33%～38%[7]。

去甲氯氮平是活性代謝產(chǎn)物，半衰期長(11～105 h)，個體差異大，能夠影響生物轉(zhuǎn)化活性的因素均可影響去甲氯氮平的產(chǎn)生，如食物、年齡、疾病、CYP酶的活性等。遺傳藥理學可提高氯氮平的安全性和患者的依從性。氯氮平可與血清素受體、多巴胺受體、組胺受體、腎上腺素受體、毒蕈堿受體結(jié)合，這也是它與其他非典型抗精神病藥物藥效差異的原因[8]。

2 與氯氮平藥動學、藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性

氯氮平作為非典型抗精神病藥的代表藥物，對難治性或不能耐受傳統(tǒng)抗精神藥物患者的無效率高達40%～70%[9]；氯氮平的治療窗狹窄，僅為350～600 ng/mL，當血藥濃度超過800～1 000 ng/mL時，有發(fā)生嗜中性白細胞減少癥、心臟毒性、體重增加、抽搐等不良反應的風險，不僅影響患者的依從性，嚴重的將危及生命[10-11]。這種個體間的差異有諸多影響因素，包括年齡、性別、種族、肝腎功能、飲食、酗酒、合并用藥以及疾病的嚴重程度等，也可從遺傳角度尋找答案。

2.1 與藥代動力學相關(guān)的基因多態(tài)性

2.1.1 轉(zhuǎn)運體 P-gp蛋白是轉(zhuǎn)運外源性物質(zhì)的膜蛋白，由位于染色體7q21.1上的基因ABCB1編碼，在人體中分布廣泛。當P-gp表達在血腦屏障中毛細血管內(nèi)皮細胞的腔表面時，P-gp可將氯氮平由腦轉(zhuǎn)運到血漿中，從而影響氯氮平的分布[12]。很多基因突變對P-gp的轉(zhuǎn)運功能產(chǎn)生影響，常見的是2677G>T、3435C>T點突變。Consoli等[13]研究表明，3435CC和2677GG基因型患者的氯氮平血藥濃度比相應的雜合子或TT型基因型患者低；3435CC基因型患者服用(245±142)mg/d才可與CT或TT型患者服用(140±90)mg/d氯氮平達到相同的血藥濃度；Jaquenoud等[14]驗證了3435TT基因型患者的氯氮平血藥濃度是非攜帶者的1.6倍，提示我們可采用測定患者的基因型指導氯氮平給藥劑量，攜帶有3435CT或TT基因型患者服用氯氮平時適當減量即可達到治療的目的。另外，rs 7787082 (c.2685+3559 C>A)和rs 10248420 (c.2481+788 T>C)點突變與氯氮平療效相關(guān)。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，rs 7787082G等位基因和rs 10248420A等位基因的頻率在氯氮平無效組中顯著增高，OR值分別為4.87和4.10，提示攜帶有上述等位基因的患者不建議使用氯氮平治療精神分裂癥。

2.1.2 代謝酶 氯氮平劑量本身與血藥濃度不存在相關(guān)性，這與藥物代謝酶CYP有關(guān)，氯氮平的最低有效濃度為1.2 μmol，當其血藥濃度大于3.0 μmol，時發(fā)生不良反應的風險大大增加[3]，這可能與代謝功能的遺傳改變有關(guān)。CYP1A2是其主要的代謝酶，CYP1A2酶活性改變是氯氮平血藥濃度變化的重要決定因素。CYP1A2的第6內(nèi)含子區(qū)發(fā)生3534G>A點突變，使RNA剪接錯誤，進而使第6外顯子區(qū)發(fā)生Ser388Arg的點突變和delThr389-Pro417的19個氨基酸缺失，最終生成一段縮短的無功能區(qū)，降低了CYP1A2酶活性，提高氯氮平的血藥濃度[16]。位于第1內(nèi)含子的-164C>A點突變構(gòu)成等位基因*1F,CYP1A2*1F等位基因影響氯氮平療效，是造成精神分裂癥患者氯氮平療效差異的重要因素。CYP1A2*1F/*1F基因型的CYP1A2酶活性是CYP1A2*1/*1或CYP1A2*1/*1F基因型的1.6～1.7倍，在吸煙者中CYP1A2*1F基因突變也使CYP1A2酶活性升高18%[17]。Eap等[18]研究表明，攜帶有CYP1A2*1F/*1F基因型的精神分裂患者對氯氮平耐受。Balibey等[19]證實攜帶有CYP1A2*1F等位基因可導致氯氮平療效降低，吸煙患者的氯氮平療效降低15%。Jaquenoud等[9]也證實，吸煙患者的CYP1A2活性是不吸煙患者的1.5倍，吸煙患者的氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分別是不吸煙患者的67%和64%。提示對吸煙的精神分裂患者進行CYP1A2*1F多態(tài)性檢測，有助于氯氮平療效的預測和治療方案的確定，不同等位基因的代謝能力不同，在臨床抗精神病藥物劑量上與經(jīng)驗給藥模式有所不同，應將CYP1A的遺傳代謝納入考慮因素，建議攜帶有CYP1A2*1F等位基因的患者增加劑量或者選用其他藥物治療；吸煙患者增加氯氮平劑量。

2.2 與藥物效應學相關(guān)的基因多態(tài)性

2.2.1 多巴胺受體 氯氮平是高親和力多巴胺受體拮抗劑，且多巴胺系統(tǒng)功能紊亂是精神分裂癥的病因和治療靶點，因此，多巴胺受體基因成為影響抗精神病藥物遺傳藥理學的候選基因。

DRD2受體：精神分裂癥患者紋狀體中的DRD2密度顯著增高，提示DRD2與精神分裂癥發(fā)病相關(guān)，DRD2R也因此成為抗精神病藥物的主要作用靶點。DRD2R由染色體11q22-23的DRD2基因編碼，啟動子區(qū)的-141CIns/Del基因多態(tài)性與氯氮平療效的關(guān)系是研究的熱點[20-21]。Zhang等[22]的Meta分析顯示，DRD2啟動子區(qū)的-141CIns/Del基因多態(tài)性影響氯氮平療效，Del攜帶者使用抗精神分裂藥物比Ins/Ins基因型患者效果差。

多巴胺D3(DRD3)受體：氯氮平是高親和力多巴胺D3受體拮抗劑，DRD3受體由位于染色體3q13.3的DRD3基因編碼，集中分布在與認知、情感、內(nèi)分泌相關(guān)的邊緣系統(tǒng)[23]。Ser9Gly基因突變與精神分裂癥、遲發(fā)性運動障礙、靜坐不能、自發(fā)性運動障礙、眼球運動失調(diào)相關(guān)[24-25]。有研究表明，對氯氮平無效的患者中攜帶Ser/Ser基因型的頻率更高[26]；Ser9Gly基因突變導致受體與多巴胺親和力增強，攜帶DRD3的Ser等位基因患者采用氯氮平治療效果差，因此，建議Ser等位基因攜帶者換用其他藥物治療精神分裂癥[27]。

多巴胺D4(DRD4)受體：DRD4受體由位于人類染色體11p15.5的DRD4基因編碼，主要分布在額葉皮質(zhì)中，參與認知行為及情緒、情感反應[28]。DRD4受體基因突變影響DRD4受體的功能和表達量，目前研究較多的是DRD4基因第3外顯子48 bp可重復序列多態(tài)性(DRD4 exon Ⅲ48bp VNTR)。DRD4 exon Ⅲ48bp VNTR最常見的是2-(2R)、4-(4R)、5-(5R)、7-(7R)倍重復，通過調(diào)節(jié)有環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶的磷酸化位點，改變識別、偶聯(lián)G蛋白的能力，進而調(diào)節(jié)一系列細胞內(nèi)效應，與受體功能密切相關(guān)，最終影響氯氮平的療效。攜帶有4R等位基因患者的腦功能激活和反應時間比攜帶有7R等位基因患者更快[29]，Hwang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有4R突變的患者服用氯氮平治療精神分裂的療效優(yōu)于DRD4受體基因野生型患者。Rietschel等[31]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有大于6R突變患者使用抗精神病藥的療效差，因此，建議攜帶有大于6R突變患者采取其他治療方案控制病情。

2.2.2 其他影響CLZ藥效學的生物靶點 5-羥色胺2A受體(5-HT2AR)：5-HT2AR是大多數(shù)非典型抗精神病藥的主要分子靶點，氯氮平對5-HT2AR的親和力最高(Ki=2.5 nmol)，遠高于其他神經(jīng)受體，5-HT2AR在氯氮平抗精神分裂中發(fā)揮重要作用[32]。5-HT2AR是與磷脂酶相關(guān)的G-蛋白偶聯(lián)受體，由染色體13q14-21編碼，人體中的5-HT2AR主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，在額葉和顳葉皮質(zhì)中的密度最高[33]。研究較多的是I197V、His452Tyr、102T>C等突變。Davies等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在HEK-293細胞系中，含有I197V突變的5-HT2A受體對氯氮平的拮抗效能是野生型的10倍。5-HT2A的His452Tyr基因突變可使鈣離子活化能力下降，攜帶有Tyr等位基因的患者服用氯氮平療效降低[27]。102T>C點突變對陰性癥狀的控制較好，對陽性癥狀無明顯改變；Arranz等[34]研究發(fā)現(xiàn)，位于編碼區(qū)的102T>C點突變影響氯氮平療效，CC基因型在氯氮平無效組中比例是氯氮平有效組的2.12倍，建議攜帶有CC基因型患者采用其他藥物治療精神分裂癥。氯氮平對于不同癥狀的患者效果不同，可能由于102T>C與-1438G>A存在連鎖不平衡所致[35]。

軸突蛋白(Neurexins)：軸突蛋白是一類高度多態(tài)性的細胞表面蛋白，由NRXN1-3三種非連鎖基因編碼，在哺乳類動物大腦的神經(jīng)元分化、成熟、穩(wěn)定過程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。Neurexin1由位于染色體2p16.3的基因NRXN1編碼，與神經(jīng)認知紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)[36]。NRXN1可產(chǎn)生多種亞型，其中由上游啟動子轉(zhuǎn)錄生成較長的α-neurexin蛋白亞型與氯氮平的藥效發(fā)揮具有相關(guān)性。rs 12467557 (c.772+12370 T>C)和rs 10490162 (c.772+6983 A>G)點突變可降低氯氮平的療效。Jenkins等[37]發(fā)現(xiàn),上述各個突變位點的AA純合子基因型患者服用氯氮平后，其陽性癥狀、思考障礙和陰性癥狀都有明顯改善，而攜帶有G等位基因的患者服用氯氮平無效，建議攜帶有上述位點的AA純合子基因型患者服用氯氮平，而攜帶有突變位點的患者換藥。多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)由位于染色體5p15.3的基因SLC6A3編碼，分布于多巴胺(DA)能神經(jīng)末梢，主要攝取突觸間隙的DA入突觸前膜[38]。研究較多的是5′-UTR的844T>C、71T>A點突變和第1內(nèi)含子的A1491C位點突變。Xu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，這3個多態(tài)性位點的單倍型與氯氮平療效相關(guān)，TTA單倍型在氯氮平有效組中比例更高(χ2=6.919,P=0.008 5,OR=2.177,95%CI=1.187～3.675)，而CAC單倍型在氯氮平無效組中比例更高(χ2=6.789,P=0.009 2,OR=0.432,95%CI0.221～0.836)，提示攜帶有TTA單倍型患者使用氯氮平療效好，而不建議CAC單倍體攜帶者服用氯氮平控制病情。

G-蛋白：G-蛋白偶聯(lián)信號系統(tǒng)可對多巴胺和血清素系統(tǒng)發(fā)揮重要的傳導作用。G-蛋白由α、β、γ亞基組成，其中β3亞基由位于染色體12p13的GNB3基因編碼。GNB3的825C>T點突變與氯氮平的療效具有相關(guān)性。Muller等[40]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有CC純合子基因型患者服用氯氮平后，精神分裂癥狀能夠得到更好的改善；Kohlrausch等[41]研究發(fā)現(xiàn)，TT純合子基因型在氯氮平無效組比例更高(χ2=7.708,P=0.021)，且發(fā)生驚厥風險也更大(χ2=7.279,P=0.007)。提示攜帶CC基因型患者服用氯氮平可達到治療目的，而TT基因型患者應換其他抗精神病藥物進行治療。

3 與氯氮平不良反應相關(guān)的基因多態(tài)性

由于氯氮平具有治療精神分裂效果好，錐體外系反應和血清泌乳素升高等不良反應發(fā)生率低的特點，在臨床具有獨特的優(yōu)勢，是非典型抗精神病藥的代表藥物。由于精神分裂患者需長期甚至終身服藥，故可能出現(xiàn)一些不良反應，包括粒性白細胞缺乏癥(CIA)、高泌乳素血癥、糖尿病、肥胖等[42]。不良反應不僅影響患者對氯氮平的依從性，也可能危及患者生命，目前，氯氮平的不良反應已成為臨床和科學研究工作者關(guān)注的焦點，包括對精神分裂癥患者進行基因多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)其攜帶的發(fā)生不良風險率高的基因突變位點，從而對治療方案進行調(diào)整，制定針對患者個體的治療方案，達到提高患者的耐受性、依從性的目的?，F(xiàn)將與氯氮平不良反應相關(guān)的基因多態(tài)性歸納如下，見表1。

表1 基因多態(tài)性與氯氮平誘導的不良反應

13%～85%的患者在服用氯氮平后體重增加，有的患者在服用氯氮平1年后甚至增加50 kg[2]。很多環(huán)境因素、生理因素導致體重增加，如不健康飲食、吸煙、疏于運動等。研究證實，遺傳因素對抗精神病藥所致的體重增加貢獻率達60%～80%[49]。Wang等[50]認為，GNB3的825C>T點突變與體重增加相關(guān)，TT基因型攜帶者體重增加程度比TC或CC基因型攜帶者高。Tsai等[51]則認為，825C>T多態(tài)性與體重增加無關(guān)。此外，研究者對TNF-α、DRD2、PRKAR2B、TBC1D1、ADRA1A、ADRA2A、ADRB3、GABRA2、COMT、GNB3、SNAP-25、MC4R、DBNF、NPY5R、PMCH、CNR1、PPARγ2、MTHFR、CYP2D6、ABCB1、INSIG2、INSIG1、LPR基因進行了遺傳學分析，發(fā)現(xiàn)服用氯氮平導致的體重增加與基因多態(tài)性尚無確定的結(jié)論，同一突變有時出現(xiàn)相反的結(jié)論，這可能與性別、種族、實驗樣本量、實驗持續(xù)時間等因素有關(guān)[52-59]。

4 小結(jié)與展望

氯氮平在臨床中廣泛應用于難治性或其他傳統(tǒng)藥物不能耐受的精神分裂，療效良好，但在治療過程中可能出現(xiàn)療效不可預知性及存在個體差異。研究者對于基因遺傳多態(tài)性的研究致力于改變臨床藥物傳統(tǒng)的經(jīng)驗給藥模式，強調(diào)藥物反應性的個體差異，幫助有不同藥物相關(guān)基因型的患者選擇最合適的藥物、劑量和給藥方式，指導患者合理用藥，以得到最佳的療效和最低的不良反應發(fā)生率。隨著個體化醫(yī)學在臨床中的不斷推廣和應用，以及遺傳藥理學的不斷發(fā)展和完善，期待精神分裂患者的氯氮平給藥劑量進入“一人一量”的精準醫(yī)學時代。

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Anupdateongeneticpolymorphismofclozapine

WANG Li-ping,GUO Xian-xi,HE Wen,SONG Jin-chun

(Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Clozapine is an atypical antipsychotic drug which plays an important role in schizophrenia.However,it was found out that different patients had different responses after taking clozapine in clinical practice.Genetic factor may be one of the explanations of this phenomenon.Now,we try to discuss the advances of genetic polymorphism of clozapine.

Antipsychotic drug;Clopazine;Genetic polymorphism

2016-12-07

武漢大學人民醫(yī)院藥學部，武漢 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201709027