西妥昔單抗用于全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者維持治療的臨床研究

向 芳，謝小軍，殷先利

(湖南省腫瘤醫(yī)院消化泌尿內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013

西妥昔單抗用于全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者維持治療的臨床研究

向 芳，謝小軍，殷先利

(湖南省腫瘤醫(yī)院消化泌尿內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013

目的探討西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱用于全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌(MCRC)患者的維持治療的療效和安全性。方法26例不可手術(shù)的全RAS野生型MCRC患者，一線使用西妥昔單抗+FOLFIRI方案聯(lián)合化療12周，經(jīng)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RESIST1.1)評(píng)估達(dá)到部分緩解(PR)或完全緩解(CR)的患者，進(jìn)入西妥昔單抗+卡培他濱維持治療階段，直至病情第一次進(jìn)展，病情進(jìn)展后再引入西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療，至第二次病情進(jìn)展，結(jié)束本次研究。結(jié)果治療后24例患者進(jìn)入維持治療階段，并均達(dá)到第一次無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS1)，17例患者達(dá)到PFS2，中位PFS1和中位PFS2分別為13.5個(gè)月和4.2個(gè)月。維持治療中未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱用于全RAS野生型MCRC患者誘導(dǎo)治療后維持治療安全、有效。

晚期結(jié)直腸癌；西妥昔單抗；維持治療

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全球惡性腫瘤的第3位，并且約有25%的患者在初診階段已有潛在轉(zhuǎn)移，在結(jié)直腸癌的整個(gè)發(fā)展過(guò)程中，也會(huì)有50%左右的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。雖然近年來(lái)由于結(jié)直腸癌的普查和腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用，結(jié)直腸癌的早期診斷率得到提高，使結(jié)直腸癌整體死亡率有所下降，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的死亡率仍居高不下[2，3]。

目前，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX/XELOX)或伊立替康(FOLFIRI)為主的方案是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最主要的治療方案[4]，但療效不盡人意。近年來(lái)，以西妥昔單抗和貝伐珠單抗為主的分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中取得較好療效，開(kāi)創(chuàng)了靶向治療的新紀(jì)元[5]。但如何優(yōu)化這兩種靶向藥物的治療順序，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。對(duì)于KRAS基因突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一線選擇貝伐珠單抗，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療是較為理想的策略[6]。貝伐單抗在維持治療中的作用也獲得肯定，尤其是聯(lián)合卡培他濱的維持治療。但對(duì)于全RAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)抑制劑西妥昔單抗聯(lián)合化療可以作為首選方案，特別是對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌潛在可切除患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療是較好的轉(zhuǎn)化治療方案[7]。但是西妥昔單抗是否可以用于一線治療后的維持治療，一直困擾著臨床醫(yī)生，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究很多，但一直缺乏可靠的數(shù)據(jù)支持。本研究將對(duì)24例晚期結(jié)直腸癌患者一線使用西妥昔單抗+FOLFIRI方案聯(lián)合化療12周后，隨機(jī)分為靶向聯(lián)合卡培他濱維持治療組和單純卡培他濱維持治療組。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015年1月至2016年1月湖南省腫瘤醫(yī)院病理學(xué)確診的不可手術(shù)mCRC患者26例，其中男18例，女8例，年齡28～69歲[(54.9±11.5)歲]，均為IV期結(jié)直腸癌，病理類型均為腺癌，且經(jīng)焦磷酸測(cè)序技術(shù)檢測(cè)為RAS野生型，一般情況較好，ECOG體力狀態(tài)評(píng)分均在0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；治療前實(shí)驗(yàn)室檢查肝、腎功能、血常規(guī)及心電圖基本正常；既往均未曾接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶的全身化療；有可評(píng)價(jià)的客觀病灶并經(jīng)CT/MR檢查確診：所有患者中僅肝轉(zhuǎn)移的11例(45.83)，僅肺轉(zhuǎn)移的3例(12.5%)，僅腹膜轉(zhuǎn)移的1例(4.17%)，腹膜后或盆腔轉(zhuǎn)移的2例(8.33%)，2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移的7例(29.17%)。

1.2方法所有患者均一線使用西妥昔單抗+FOLFIRI方案聯(lián)合化療12周。FOLFIRI方案(藥物及劑量：伊利替康 180 mg/m2靜脈滴注 90 min，d1，亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注 2 h，d1，氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，d1，氟尿嘧啶 2400 mg/m2微電腦化療泵入 46 h)。每2周一次共6周期；西妥昔單抗(商品名：愛(ài)必妥，批號(hào)：133383)每周一次，第1周500 mg/m2，第2周開(kāi)始250 mg/m2直至第12周，西妥昔單抗應(yīng)先于化療藥物前使用，兩者間隔2小時(shí)以上。給藥前30 min常規(guī)給予西咪替丁0.4 g、地塞米松5～10 mg靜脈滴注，苯海拉明20 mg肌肉注射，然后靜脈滴注西妥昔單抗。通過(guò)12周治療后的患者，詳細(xì)記錄客觀病灶變化情況，經(jīng)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RESIST1.1)評(píng)估達(dá)到部分緩解(PR)或完全緩解(CR)的患者，進(jìn)入西妥昔單抗+卡培他濱維持治療階段：停用FOLFIRI方案化療，繼續(xù)每周給予西妥昔單抗一次，250 mg/m2，同時(shí)給予卡培他濱1000 mg/m2，2次/日，第1～14天，每3周為一周期，直至病情第一次進(jìn)展(PFS1)，病情進(jìn)展后繼續(xù)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療，至第二次病情進(jìn)展(PFS2)，結(jié)束本次研究。

1.3療效及毒副反應(yīng)評(píng)估每位入組患者至少完成3個(gè)周期化療，如患者3個(gè)周期內(nèi)病情進(jìn)展明顯，并證實(shí)為PD者，或出現(xiàn)3～4級(jí)毒副反應(yīng)者，則停止治療。3周期后證實(shí)為CR、PR或SD的患者應(yīng)繼續(xù)化療3周期然后進(jìn)入維持治療，接受治療后，每周期行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)和肝腎功能檢查，每3周期復(fù)查全胸+全腹CT評(píng)價(jià)療效，詳細(xì)記錄客觀病灶變化情況，必要時(shí)行MRI、全身骨掃描及PET-CT掃描。療效評(píng)價(jià)按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。毒副反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為1～4級(jí)。客觀緩解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.4生存期隨訪采用門(mén)診隨訪及電話等方式進(jìn)行隨訪。隨訪截止日期為2017年5月31日或出現(xiàn)終點(diǎn)事件(死亡)。觀察患者的中位第一次無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS1)和第二次中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS2)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。中位生存期計(jì)算運(yùn)用SPSS的Kaplan-Meier法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1化療完成情況26例患者中，有24例完成了一線化療計(jì)劃并獲得PR或CR，另有1例因經(jīng)濟(jì)原因不繼續(xù)靶向治療；1例因疾病進(jìn)展提前退出研究。24例患者完成一線化療計(jì)劃后，獲得愛(ài)必妥慈善免費(fèi)援助藥品的支持，進(jìn)入維持治療階段。

2.2不良反應(yīng)維持治療期間主要不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹(83.33%)、口腔黏膜炎(29.17%)、手足綜合征(25%)、白細(xì)胞減少(16.67%)、血小板減少(8.33%)。所有不良反應(yīng)通過(guò)藥物治療后可以改善，并沒(méi)有因?yàn)椴涣挤磻?yīng)影響維持治療和疾病進(jìn)展后的額外治療。見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)情況

2.3療效24例患者進(jìn)行了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合的維持治療，全部患者都達(dá)到了PFS1，17例患者達(dá)到PFS2。經(jīng)統(tǒng)計(jì)中位PFS1時(shí)間為13.5月[(95%可信區(qū)間(CI)11.21～14.80]，PFS2為4.2個(gè)月(95%CI：0.98～5.02)。PFS1和PFS2的曲線如圖1。維持治療中未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 生存曲線 a：PFS1；b：PFS2

3 討論

西妥昔單抗和帕尼單抗是作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的單克隆抗體，抑制其下游的信號(hào)通路的傳導(dǎo)，有大量文獻(xiàn)研究表明KRAS基因第二外顯子的第12、13號(hào)密碼子突變預(yù)示著對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗的治療無(wú)效[8、9]。近年來(lái)更多的證據(jù)研究表明KRAS第二外顯子以外的突變以及NRAS突變也可以預(yù)測(cè)對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗治療無(wú)效[10]，而FIRE-3試驗(yàn)的更新分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮所有RSA突變時(shí)，RAS突變患者接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后，PFS顯著低于接受FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗者[11]。因此，目前認(rèn)為，具有任何已知的KRAS基因或NRAS基因突變均不應(yīng)接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療。

多項(xiàng)研究證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的PFS和OS。西妥昔單抗在晚期野生型結(jié)直腸癌的姑息治療和轉(zhuǎn)化治療的地位無(wú)容置疑，聯(lián)合西妥昔單抗可以將野生型患者的可切除率由32%提高至60%[12]。對(duì)于不可手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生希望能獲得最好的OS，通過(guò)一段時(shí)間的有效化療控制病情后，進(jìn)行維持治療是非常必要的。徐瑞華等證實(shí)一線治療后給予卡培他濱維持治療能夠延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的TTP和PFS[13]，這也是第一個(gè)針對(duì)中國(guó)的人群的維持治療的隨機(jī)研究。2014年ESMO關(guān)于mCRC的管理共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于治療后穩(wěn)定的mCRC患者在治療后引入貝伐單抗維持治療是有效的，貝伐單抗聯(lián)合氟脲類藥物進(jìn)行維持治療可以明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS[14]。

很多人也在思考西妥昔單抗在晚期mCRC患者的維持治療中是否可行？CoinB研究對(duì)比了RAS野生型mCRC患者12周西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX誘導(dǎo)化療后，分別停藥觀察和西妥昔維持治療的區(qū)別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組PFS為12.2個(gè)月vs14.3個(gè)月[15]。NORDIC 7研究認(rèn)為接受西妥昔單抗聯(lián)合持續(xù)北歐FLOX方案治療的患者PFS與單純持續(xù)北歐FLOX方案相比，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16～18]。

NORDIC 7.5研究也同樣是針對(duì)KRAS野生型mCRC患者使用西妥昔單抗的維持治療的研究，其結(jié)果客觀緩解率(RR) 62%，PFS 8.0月，OS 23.2月。MACRO-2研究主要是比較西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療8周期后，一組繼續(xù)化療聯(lián)合西妥昔單抗，另一組予以西妥昔單抗維持治療，得出的結(jié)論認(rèn)為KRAS野生型結(jié)直腸癌患者在誘導(dǎo)化療后給予單藥西妥昔單抗維持治療并不亞于靶向治療聯(lián)合化療[19]。袁響林等研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗在一線治療全RAS野生型晚期大腸癌患者的中位PFS達(dá)到16.7個(gè)月，大大超過(guò)預(yù)期，而且耐受性良好。

西妥昔單抗的主要不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，發(fā)生率為80%以上，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，但一般表現(xiàn)為輕-中度，少見(jiàn)重度(3～4級(jí))且大多數(shù)皮膚反應(yīng)發(fā)生在治療的前3周內(nèi)。皮疹是可逆的，按照治療指南處理，通常在中斷治療后皮膚癥狀可以自行消退，并無(wú)后遺癥發(fā)生；且皮疹發(fā)生和嚴(yán)重程度通常與劑量不相關(guān)，長(zhǎng)期治療時(shí)皮疹的嚴(yán)重程度可降低[20]，另外，皮疹的程度與療效正相關(guān)[21]，皮疹的出現(xiàn)可以給患者帶來(lái)治療的信心。而口腔黏膜炎以及手足綜合征均為卡培他濱帶來(lái)的副作用，3～4級(jí)少見(jiàn)[22]，卡培他濱減量或給予維生素B12可以改善。幾乎所有患者可以耐受長(zhǎng)期西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的不良反應(yīng)。

本研究中，發(fā)現(xiàn)全RAS野生型mCRC患者在12周西妥昔單抗聯(lián)合化療后給予西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的中位PFS1達(dá)到13.5個(gè)月，而且進(jìn)展后再次引入化療，PFS2仍然有4.2個(gè)月。這一研究結(jié)果與貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的結(jié)果(PFS11個(gè)月)[23]比較接近，而且毒副反應(yīng)小，基本可以耐受。雖然樣本量較少，而且大部分患者還未達(dá)到OS，但是就目前的結(jié)果看來(lái)西妥昔單抗用于mCRC患者的維持治療無(wú)論是療效還是毒副作用都是可行的。

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FeasibilityofcetuximabasamaintenancetreatmentinpatientswithRASwild-typeadvancedcolorectalcancer

XIANGFang，XIEXiao-jun，YINXian-li

(DepartmentofDigestiveandUrinaryMedicine，HunanCancerHospital，Changsha410013，China)

YINXian-li

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of cetuximab combined with capecitabine in the maintenance of RAS wild-type advanced colorectal cancer.MethodsFor 26 patients with unresectable RAS wild-type advanced colorectal cancer， the first-line used cetuximab combined with FOLFIRI chemotherapy for 12 weeks.Some patients used cetuximab combined with capecitabine as maintenance treatment when they were evaluated to reach PR or CR by RESIST1.1.Cetuximab combined with FOLFIRI chemotherapy was added at the first time of the disease progress.The study was ended at the second time of the disease progressed.ResultsAfter chemotherapy， 24 patients entered the maintenance treatment.All the 24 patients reached PFS1 and 17 cases of them reached PFS2.The median of PFS1 and PFS2 were 13.5 months and 4.2 months， respectively.No severe adverse event was observed in the maintenance treatment.ConclusionCetuximab combined with capecitabine is safe and effective as maintenance treatment in RAS wild-type advanced colorectal cancer after chemotherapy.

Advanced colorectal cancer；Cetuximab；Maintenance treatment

殷先利

R730.5

A

1672-6170(2017)05-0192-04

2017-03-07；

2017-08-01)