微波輔助法合成新黃酮類化合物骨架

殷姝君, 孫 捷, 李興軍, 李 娜, 王曉靜*

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250200; 2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 山東 濟(jì)南 250062; 3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東省罕少見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250062)

微波輔助法合成新黃酮類化合物骨架

殷姝君1,2,3, 孫 捷2,3, 李興軍1, 李 娜1,2,3, 王曉靜2,3*

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250200; 2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 山東 濟(jì)南 250062; 3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東省罕少見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250062)

探索了一種新黃酮類化合物骨架的新的合成方法，以取代苯甲醛和丙二酸為起始原料，在哌啶的催化下生成取代苯基丙烯酸衍生物；采用微波輔助的方法，以三氟乙酸為溶劑，取代苯基丙烯酸衍生物和苯酚類化合物反應(yīng)合成了新黃酮類化合物；研究了微波反應(yīng)功率、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)產(chǎn)物收率的影響，并確定了優(yōu)化反應(yīng)條件. 在最優(yōu)條件下，以61%～85%的收率得到6種含不同取代基的新黃酮類化合物骨架. 用MS、IR和1H-NMR對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.

新黃酮類化合物；微波反應(yīng)；三氟乙酸

新黃酮類化合物又名4-芳基香豆素，是指具有C6-C3-C6骨架且在4位上具有一個(gè)芳基結(jié)構(gòu)的一類化合物. 化合物的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)，4-芳基香豆素類物質(zhì)多樣的結(jié)構(gòu)賦予了它們豐富的活性[1]. 研究發(fā)現(xiàn)，新黃酮類化合物具有抗菌[2-3]、抗艾滋病病毒[4]、抗腫瘤[5-6]、抗瘧原蟲(chóng)[7-8]、抗氧化[9]、抗過(guò)敏[10]、抗炎等生物活性[11-13]. 3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物(新黃酮類化合物的骨架)作為4-芳基香豆素類的氫化衍生物，具有與其相似的生物活性[14-16]. 毫無(wú)疑問(wèn)，4-芳基香豆素的研究對(duì)于未來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展具有重要意義，3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物也逐漸成為研究熱點(diǎn)，因此合成更多的此類化合物有利于對(duì)其生物活性進(jìn)行更深入的探索. 目前合成3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物的方法主要有多聚磷酸法(PPA)[17]、三氯氧磷/三氟化硼乙醚法[18]、三氟乙酸法[19]、蒙脫土催化法[15]等幾種方法，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件劇烈不易控制、操作復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻等問(wèn)題. 本文作者綜合考慮以上方法的優(yōu)缺點(diǎn)，將微波輔助法引入三氟乙酸法中，探索了反應(yīng)時(shí)間、微波反應(yīng)功率等條件對(duì)產(chǎn)物收率的影響，并確定了優(yōu)化反應(yīng)條件，合成了一系列新黃酮類化合物骨架. 該方法反應(yīng)時(shí)間短，基本上一個(gè)小時(shí)左右就可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，大大節(jié)省了人力、物力；產(chǎn)品收率高，反應(yīng)后得到的粗品純度就可達(dá)到98%左右，可滿足大部分的應(yīng)用，省去了純化時(shí)間；原料廉價(jià)易得，腐蝕性小，不污染環(huán)境，具有現(xiàn)代綠色有機(jī)合成的特點(diǎn).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料和儀器

4-甲氧基苯甲醛，3,4,5-三甲氧基醛，香蘭素，異香蘭素，上海海曲化工有限公司；3,4-二甲氧基苯甲醛，哌啶，丙二酸，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；間苯二酚，三氟乙酸，無(wú)水乙醇，吡啶，天津大茂化學(xué)試劑廠；濃鹽酸，萊陽(yáng)康德化工有限公司；所用試劑均為分析純，實(shí)驗(yàn)用水均為蒸餾水.

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，循環(huán)水真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；WBFY-205微波反應(yīng)器，鞏義市予華儀器有限公司；ZF-6型三用紫外分析儀，上海嘉鵬科技有限公司；真空干燥箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；WRR熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；Nicolet Avatar 330紅外分析儀，美國(guó)熱電公司；Bruker Avance 6002型核磁共振儀，瑞士Bruker公司；Trap VL型質(zhì)譜儀，1100高效液相分析儀，美國(guó)Agilent公司.

1.2 合成

以取代苯甲醛1a-1e為起始原料，在吡啶和哌啶存在條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到取代苯基丙烯酸類化合物2a-2e[20]，2a-2e在三氟乙酸存在下，經(jīng)過(guò)微波輔助與苯酚類化合物發(fā)生氫芳化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3a-3f[21]，合成路線見(jiàn)圖1.

反應(yīng)試劑與條件：(a) 丙二酸，吡啶，哌啶，80℃；(b) 三氟乙酸，微波，加熱.圖1 新黃酮類化合物骨架的合成路線Fig.1 Synthetic route of neoflavonoids framework

1.2.1 取代苯基丙烯酸類化合物2a-2e的合成

在100 mL的三頸反應(yīng)瓶中加入120 mmol丙二酸、100 mmol苯甲醛類化合物1a-1e，25 mL(248 mmol)吡啶，1 mL(10.2 mmol)哌啶，加熱至回流，反應(yīng)8 h，反應(yīng)完畢，冷卻10 min，加入70 mL冰鹽酸(3 mol/L)溶液，放置一夜，抽濾，用500 mL水洗滌沉淀，得到白色粗品. 粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色苯基丙烯酸類化合物2a-2e純品，收率為80%～97%.

1.2.2 目標(biāo)化合物3a-3f反應(yīng)條件探索

在100 mL的三頸反應(yīng)瓶中加入1.19 g(5 mmol)3,4,5-三甲氧基苯丙烯酸、0.6 g(5.5 mmol)間苯二酚、6 mL(58mmol)三氟乙酸，攪拌均勻后將該混合物置于常壓微波反應(yīng)器中，設(shè)置微波功率，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(展開(kāi)劑，石油醚和乙酸乙酯體積比為2∶1)，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液倒入50 mL冰水中，有沉淀析出，放置一夜陳化，抽濾，得4-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-7-羥基-3,4-二氫香豆素. 經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確定優(yōu)化條件后，又在優(yōu)化條件下合成了一系列新黃酮類化合物骨架.

2 結(jié)果與討論

2.1 微波功率和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

分別研究了120、100、80 W這三個(gè)功率下不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響，保持其他條件不變的情況下進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖2-4. 由圖2可見(jiàn)，微波功率為120 W時(shí)反應(yīng)時(shí)間在30～50 min內(nèi)，目標(biāo)產(chǎn)物4-(3′,4′,5′-三甲氧基)-7-羥基-3,4-二氫香豆素的產(chǎn)率逐漸增加，50 mim后收率就開(kāi)始下降.

圖2 120 W功率下不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.2 Effect of different reaction times on yield of 120 W

圖3 100 W功率下不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.3 Effect of different reaction times on yield of 100 W

由圖3可以看出反應(yīng)時(shí)間在30～50 min內(nèi)，產(chǎn)品收率逐漸增加；50 min后隨著反應(yīng)時(shí)間增加，目標(biāo)產(chǎn)物的收率開(kāi)始下降，推斷由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，副產(chǎn)物增加導(dǎo)致. 因此，在此功率下，最佳反應(yīng)時(shí)間為50 min，4-(3′,4′,5′-三甲氧基)-7-羥基-3,4-二氫香豆素的收率為83.42%，經(jīng)LC-MS檢測(cè)產(chǎn)品純度為98%.

圖4顯示45～55 min內(nèi)，目標(biāo)化合物的收率隨時(shí)間增加而迅速增加；55～70 min時(shí)收率有所增加，但相對(duì)而言較緩慢；70 min后目標(biāo)產(chǎn)物的收率開(kāi)始急劇下降. 因此，此功率下反應(yīng)時(shí)間在65～70 min之間，目標(biāo)產(chǎn)物的收率相對(duì)較高，最高時(shí)能達(dá)到84.23%.

圖4 80 W功率下不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.4 Effect of different reaction times on yield of 80 W

2.2 產(chǎn)品分析

合成的6個(gè)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜及紅外譜確證，其理化常數(shù)、波譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1.

表1 目標(biāo)化合物的收率、熔點(diǎn)、質(zhì)譜、1H-NMR和IR數(shù)據(jù)

3 結(jié)論

通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)確定了新黃酮類化合物骨架的優(yōu)化反應(yīng)條件，采用微波輔助的方法，微波功率為80 W，反應(yīng)時(shí)間為70 min，4-(3′,4′,5′-三甲氧基)-7-羥基-3,4-二氫香豆素的收率為84.23%. 之后在此優(yōu)化條件下合成了3b-3f 5個(gè)含不同取代基的新黃酮類化合物骨架，產(chǎn)品純度和收率都很高. 初步證實(shí)該方法可廣泛應(yīng)用于合成新黃酮類化合物骨架，且本方法本方法工藝簡(jiǎn)單、操作方便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短且產(chǎn)率較高；另外副產(chǎn)物少，不腐蝕設(shè)備，適合市場(chǎng)大規(guī)模生產(chǎn)，這為進(jìn)一步研究新黃酮類化合物，尋找藥物先導(dǎo)化合物提供了新方法. 另外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)含羥基較多的原料在應(yīng)用此方法合成新黃酮類化合物骨架時(shí)，產(chǎn)物稍雜，陳化不易得到固體，微波功率稍微降低或減少反應(yīng)時(shí)間，所得產(chǎn)物純度更高，初步推斷是由于多羥基的物質(zhì)本身較活潑導(dǎo)致，具體原因有待進(jìn)一步考證.

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[責(zé)任編輯：劉紅玲]

Microwave-assisted synthesis of neoflavonoids framework

YIN Shujun1,2,3, SUN Jie2,3, LI Xingjun1, LI Na1,2,3, WANG Xiaojing2,3*

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250200,Shandong,China;2.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,Shandong,China; 3.KeyLaboratoryforBiotech-DrugsMinistryofHealth,KeyLaboratoryforRare&UncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,Shandong,China)

A new method for the synthesis of neoflavonoids framework was studied. The substituted phenylacrylic acid derivatives were prepared by substituted phenylaldehyde and malonic acid in the presence of piperidine catalyst. With trifluoroacetic acid as a solvent, neoflavonoids were synthesized via reaction between substituted phenylacrylic acid derivatives and phenols with microwave-assisted method. The effects of microwave reactive power and reaction time on the yield were investigated, and the optimal reaction condition was established. Six neoflavonoid compounds with different substituent groups were synthesized in 61%-85% yields under the optimized reaction conditions. The structures of all products were confirmed by the corresponding mass spectrum (MS), nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR) and infrared spectroscopy(IR).

neoflavonoids; microwave reaction; trifluoroacetic acid

2017-01-17.

山東省自然科學(xué)基金(ZR2015YL041).

殷姝君(1991-), 女, 碩士生, 研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué).*

, E-mail: xj68cn@163.com.

O625

A

1008-1011(2017)04-0444-05