王藝茹，汪樂樂，陳 穎，胡學(xué)勤，胡建宇，李菁菁,2*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇 徐州 221004； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 徐州 221006)

可激活磁共振成像納米探針的制備及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

王藝茹1，汪樂樂1，陳 穎1，胡學(xué)勤1，胡建宇1，李菁菁1,2*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇 徐州 221004； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 徐州 221006)

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，磁共振成像是一種非常重要的疾病診療技術(shù). 近50%的磁共振檢查已經(jīng)涉及造影劑的應(yīng)用. 可激活磁共振成像納米探針以優(yōu)化信噪比為原則，借助特異性的生物分子識別作用或分子交互作用增強磁共振信號，提高了磁共振診斷的敏感性與特異性，推動著磁共振成像在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用. 本文就目前國內(nèi)外熱門研究的可激活磁共振納米探針的種類、原理等方面進行闡述，詳細介紹了可激活磁共振納米探針在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，在前景方面也進行了展望.

磁共振成像；造影劑；可激活納米探針

自1973年LAUTERBUR首次實現(xiàn)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)并應(yīng)用于人體疾病診斷以來，這一技術(shù)已在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用[1]. 與X-CT、超聲波成像相比，MRI具有諸多突出優(yōu)點：無電離輻射；可實現(xiàn)多參數(shù)成像；無需體位改變即可實施任意方位層面的掃描；較高空間分辨率和對比度、無骨質(zhì)偽影、能反應(yīng)被檢測組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取相關(guān)生理生化信息；可提高對心臟、大血管形態(tài)和功能的診斷等. 此外，還可對器官移植進行檢測[2]. 目前已成為臨床常規(guī)影像診斷方法和手段之一. 據(jù)統(tǒng)計，有近50%的MRI檢查已經(jīng)涉及MRI造影劑[3]. 盡管如此，MRI靈敏度的相對有限性激勵著人們?nèi)ふ腋用舾械脑煊皠? 近年來，研究人員通過對不同納米材料進行表面改性制備出了許多生物功能性材料，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥等各個領(lǐng)域[4]，納米造影劑就是其中之一，基于納米造影劑的磁共振成像受到了越來越多研究者的青睞，構(gòu)建了一系列磁共振分子成像納米探針用于腫瘤檢測，如AS1411適配體結(jié)合Gd2O3納米顆粒[5]、能穿透細胞膜的TAT多肽修飾超順磁Fe3O4納米粒子[6]等. 為了進一步提高MRI靈敏度，以優(yōu)化信噪比(target to background ratio, TBR)為原則的可激活MRI納米探針逐漸被開發(fā). 這類可激活MRI納米探針借助特異性的生物分子識別作用或分子交互作用實現(xiàn)MRI信號的增強，提高診斷的準(zhǔn)確性[7]. 下面，我們以可激活MRI納米探針為中心，就MRI造影劑的種類、原理、生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面進行詳細闡述.

1 MRI納米造影劑

在MRI技術(shù)中，造影劑的使用對于更好地反映活體條件下生物細胞內(nèi)的正?；虿±頎顟B(tài)具有重要作用. 常用的MRI造影劑分為兩類：一類是以Fe3O4納米粒子為基礎(chǔ)的陰性信號造影劑(negative contrast agent)，能產(chǎn)生強烈的T2陰性信號造影，在MRI和多模式成像中應(yīng)用較多. Tat蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域(Tat-PTD)是HIV-I反式蛋白激酶TAT中一段具有獨立跨膜轉(zhuǎn)運能力的富含堿性氨基酸短序列[8]，β-淀粉蛋白是阿爾滋海默癥(AD)病理特征老年斑(SP)的主要組成部分. ZHAN等利用熱分解法獲得水相磁性Fe3O4納米顆粒(MNPS)，經(jīng)過表面官能氨基修飾，通過N-琥珀酰-3-2-聯(lián)硫基吡啶-丙酸鹽(SPDP)偶聯(lián)及超濾純化等方法，將Tat-PTD肽段和Aβ40肽段分別與氨基化的MNPS進行生物連接，制備出特異性與老年斑相結(jié)合的靶向納米鐵造影劑Aβ40-MNPS-Tat PTD. 實驗證明所獲得的靶向納米材料Aβ40-MNPS-Tat PTD能特異性地針對小鼠腦內(nèi)的老年斑病變進行負(fù)性強化和標(biāo)記[9]. 此外，研究表明表皮生長因子(EGFR)在鼻咽癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或治療后局部殘留和復(fù)發(fā)的患者中存在高表達. ZHANG選擇EGFR的單克隆抗體西妥昔單(C225)作為超小型超順磁性氧化鐵(USPIO)連接的單抗，特異性競爭受體EGFR分子上的特殊結(jié)合位點. 實驗結(jié)果表明，C225-USPIO孵育的人鼻咽低分化磷狀細胞癌細胞株的T2信號強度明顯降低，而正常支氣管上皮細胞信號強度未見明顯改變，C225-USPIO成為一種低毒性、納米級、特異性靶向的分子造影劑[10].

另一類是以釓離子螯合物馬根維顯(Magnevist， Gd-DTPA)為代表的陽性信號造影劑(positive contrast agent)，在臨床上廣泛使用. 除此之外，T1磁共振成像納米造影劑隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展而進入人們的視野，比如使用不同外殼如聚乙二醇(PEG)[5，11]、葡萄糖酸[12]、牛血清白蛋白(BSA)[13]等包裹的Gd2O3納米顆粒(Gd2O3NPs)作為T1陽性造影劑已經(jīng)成功應(yīng)用于腫瘤的MRI. 除了Gd2O3NPs，MnO納米顆粒(MnO NPs)作為一種T1陽性造影劑，首先被HYEON團隊?wèi)?yīng)用于小鼠乳腺癌的選擇性磁共振成像，也取得了良好的顯像效果[14]. Gd3+周圍有7個不成對電子，而Mn2+周圍有5個不成對電子，這使得MnO NPs與Gd2O3NPs相比具有較低的弛豫效能. MnO NPs盡管其陽性信號增強能力有限，但具有較好的生物相容性，受到了研究者的青睞. 基于Gd的陽性信號造影劑具有導(dǎo)致腎源性系統(tǒng)性纖維化(NSF)的潛在毒性，這促使研究者尋求更佳的材料[15-16].

2 可激活MRI納米探針

由于病變與正常組織在酸堿度(pH)、金屬離子、酶活性、小生物分子等方面存在差異[7]，進入病變組織的可激活MRI納米探針可被這些事件激活，產(chǎn)生信號增強效果，大大優(yōu)化了TBR. 得益于納米材料的特性，MRI納米對比劑的開發(fā)加速了可激活MRI納米探針的設(shè)計與制備，下面將詳細介紹基于Fe3O4、Gd2O3、MnO和MnO2納米粒子的可激活MRI納米探針的設(shè)計原理.

2.1 基于Fe3O4的可激活MRI納米探針

作為MRI納米造影劑的先鋒，T2陰性造影劑Fe3O4納米粒子能縮短T2弛豫時間，在T2加權(quán)圖像上產(chǎn)生低信號，形成明顯的對比作用. 基于Fe3O4的可激活MRI納米探針主要是利用聚合的Fe3O4較分散的Fe3O4納米粒子能夠更有效地減小T2弛豫時間，從而在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)出更低信號. 基于這個原理，PEREZ等實現(xiàn)了DNA與DNA之間、蛋白與蛋白之間、蛋白與小分子之間以及酶反應(yīng)的相關(guān)研究(圖1)[7].

2.2 基于Gd2O3的可激活MRI納米探針

基于Gd螯合物的可激活MRI已被廣泛研究，但是基于Gd2O3納米粒子的可激活MRI探針卻不多，CHAN等將DEG-Gd2O3納米粒子包裹在疏水性和可生物降解的聚合物粒子內(nèi)，這樣可有效阻止DEG-Gd2O3納米粒子與周圍水環(huán)境的接觸，從而產(chǎn)生猝滅的T1信號. 一旦在酸性環(huán)境或活性氧濃度增高的環(huán)境中，聚合膠囊的降解導(dǎo)致釋放的DEG-Gd2O3納米粒子與水環(huán)境充分接觸，從而產(chǎn)生增強的T1信號(圖2)[17].

圖1 基于Fe3O4的可激活MRI納米探針用于蛋白質(zhì)(a)和酶活性(b)的傳感應(yīng)用Fig.1 Iron oxide nanoparticle-based activatable MRI for protein(a) and enzyme activity(b) sensing

圖2 可降解聚合物控制Gd2O3納米粒子與水之間的相互作用Fig.2 Degradable polymer matrix controls the interaction of water with the Gd oxide nanoparticles

2.3 基于MnO的可激活磁共振成像納米探針

作為人體的必須微量元素，錳在人體內(nèi)參與骨質(zhì)形成、脂肪和糖類新陳代謝、血糖調(diào)節(jié)和鈣吸收等多種生理活動[18-19]. 與釓相似，錳的強化特性隨對比劑濃度改變而呈雙向性變化，即低濃度時縮短T1，T1WI呈高信號；高濃度時縮短T2，T2WI呈低信號[20]. 考慮到釓造影劑有引起DSF的可能性，錳對比劑作為替代物是很好的T1造影劑. 自HYEON團隊首次將MnO納米材料應(yīng)用于MRI以來[15]，對MnO納米材料的研究逐漸興起. MnO納米材料多采用高熱分解法以錳油酸復(fù)合物為原料制備，并經(jīng)過表面修飾包殼，改變疏水性，增加生物相容性，同時增強了磁共振成像信號[21-23]. HUANG等采用一種簡易的二步合成法，用人血清白蛋白(HSA)包裹MnO納米顆粒制作磁共振對比劑，并在U87MG腦膠質(zhì)瘤動物實驗中得到了驗證[24]. 此外，聚乙二醇(PEG)[25]、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)[26]、二巰基琥珀酸(DMSA)[27]、磷脂[28]等也被應(yīng)用于MnO納米顆粒的包裹修飾. MnO納米粒子在低的pH環(huán)境中能夠釋放出Mn2+這一特性被用于腫瘤的可激活MRI. HSU等將MnO納米顆粒和香豆素-545T共同包裹在雜交二氧化硅納米殼中形成復(fù)合物，同時負(fù)載了對腫瘤細胞高親和力的葉酸，增強納米探針的特異性. 在腫瘤細胞吞噬葉酸的過程中，復(fù)合物進入細胞，腫瘤細胞的酸性環(huán)境還原MnO，釋放Mn2+，在胞內(nèi)產(chǎn)生T1加權(quán)像上的磁共振增強信號. 同時，入胞前被MnO猝滅了熒光信號的香豆素-545T也恢復(fù)了原有的熒光強度(圖3)[29]. HOWELL等用油酸包裹MnO納米顆粒，并將其封裝在聚乙二醇(PEG-2000)、磷脂酰乙醇胺(PE)、膽固醇(DC-cholesterol)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)組成的膠團內(nèi)，同時負(fù)載了質(zhì)粒DNA和阿霉素，在人胚腎細胞(HEK293)中得到了驗證，取得了診療一體的良好效果[23]. 同時HUANG等設(shè)計的mPEG&cRGD-g-PAsp@MnO 可激活MRI納米探針在鼠腫瘤磁共振成像中也顯示了高度的特異性與敏感性[30].

圖3 葉酸、香豆素-545T、MnO和SiO2納米殼復(fù)合物示意圖Fig.3 Schematic illustration of synthesis and working principle of the coencapsulation of MnO nanoparticles, coumarin-545T inside a poly(ethylene oxide)(PEO)-based silica nanocapsules

2.4 基于MnO2的可激活MRI納米探針

基于Fe3O4、 Gd2O3和MnO納米粒子的可激活MRI探針因為納米粒子本身的MRI信號會存在信噪比低的缺陷. 不同于MnO納米粒子，MnO2納米片中的Mn原子被6個氧原子限制在八面體的幾何結(jié)構(gòu)內(nèi)而遠離水環(huán)境，對水質(zhì)子的縱向或橫向弛豫沒有貢獻，因此MnO2納米片呈現(xiàn)出很低的T1或T2信號，但是在被還原為Mn2+后會表現(xiàn)出強的T1信號，這種從“Off-On”的信號響應(yīng)呈現(xiàn)出更高的信噪比，該還原可以在低pH環(huán)境下實現(xiàn)，也可以在谷胱甘肽等還原性環(huán)境中完成[31]. 目前，MnO2納米材料多采用兩種制備方法. 一是由高錳酸鉀(KMnO4)在乙磺酸(MES)溶液中還原制備[32-34]，二是在四甲基氫氧化銨的存在下，過氧化氫(H2O2)氧化氯化錳(MnCl2)制備[35-36]. ZHAO等制備的Cy5-MnO2納米材料，在體內(nèi)谷胱甘肽(GSH)的作用下，MnO2還原為Mn2+，造成了周圍水質(zhì)子的縱向/橫向弛豫率的改變. 但是沒有被GSH還原的MnO2僅表現(xiàn)出微弱的弛豫率的變化，兩者之間因此形成了明顯的信號差異，優(yōu)化了腫瘤背景比值. MnO2被還原分解的同時，被MnO2猝滅熒光信號的Cy5恢復(fù)其熒光信號，這種熒光/磁共振雙模態(tài)的可激活納米探針明顯提高了疾病診斷的準(zhǔn)確性(圖4)[31]. GALLO等制備的碳量子點/二氧化錳雙模態(tài)探針也達到了類似的效果[37]. 同時考慮到片層結(jié)構(gòu)的物質(zhì)具有較大的比表面積，能夠提高藥物負(fù)載量，基于MnO2納米片的可激活MRI納米探針也是實現(xiàn)了藥物靶向遞送的目的.

CHEN等制備了一種負(fù)載阿霉素(DOX)的MnO2納米片，并通過Mn-N之間的配位結(jié)合作用修飾聚乙二醇(PEG5000-NH2)，增加MnO2的生物相容性. 當(dāng)納米材料進入細胞后，MnO2被腫瘤酸性環(huán)境中的H+還原分解，釋放DOX，顯示出磁共振信號的變化. 結(jié)果表明，這種pH激活的MRI納米探針不僅增快了DOX的釋放速度，而且能夠靈敏的監(jiān)測腫瘤藥物治療過程(圖5)[38]. FAN等用MnO2納米片負(fù)載光敏劑二氯吩卟e6(Ce6)標(biāo)記的脫氧核酶(DNAzymes)，保護DNAzymes免受酶的消化作用. 受體內(nèi)GSH的還原作用，MnO2分解為Mn2+，在增強磁共振信號的同時，Mn2+充當(dāng)輔酶因子催化了DNAzymes的基因沉默療法進程. 同時，在體循環(huán)的過程中，Ce6中單線態(tài)氧(1O2)的釋放也極大地提升了光能療法的效果(圖6)[39]. 這種多功能的基于MnO2納米片的可激活MRI納米探針在疾病的診療方面表現(xiàn)出了巨大的優(yōu)越性.

圖4 Cy5-MnO2納米材料示意圖Fig.4 Activation mechanism of the MnO2 nanosheet-aptamer nanoprobe for fluorescence/MRI bimodal tumor cell imaging

圖5 PEG-MnO2納米片合成示意圖(a)和PEG-MnO2納米片的pH激活磁共振及診療機制(b)Fig.5 Schematic illustration of synthetic procedure for 2D PEG-MnO2 nanosheets(a) and theranostic function of PEG-MnO2 nanosheets for intracellura pH-responsive drug delivery and T1-MRI(b)

圖6 Ce6-DNAzymes-MnO2納米片示意圖Fig.6 Activated mechanism of the Ce6-DNAzyme-MnO2 nanosheets

3 結(jié)論

隨著MRI在疾病診療中的廣泛應(yīng)用，人們對于MRI敏感性與特異性的要求也必然越來越高. 可激活MRI納米探針在體內(nèi)病變組織中酸堿度(pH)、金屬離子、酶活性、小生物分子等變化的影響下產(chǎn)生激活效應(yīng)，在成像診療方面體現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢. 雖然目前對于可激活磁共振成像納米探針的研究相對較少，且缺乏一定的臨床試驗，但是我們相信，在不久的將來，這一技術(shù)必將得到飛速的發(fā)展. 更多的高靶向性、良好生物相容性、高弛豫效能、低毒性、易排出的可激活MRI納米探針被開發(fā)出來，特別是載藥相關(guān)的診療一體化性能方面. 基于MnO2納米片的可激活磁共振成像納米探針，依靠其高載藥率、高靈敏性的優(yōu)勢，也將受到人們青睞.

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[責(zé)任編輯：劉紅玲]

The preparation and their biomedical applications of activatable magnetic resonance imaging nanoprobes

WANG Yiru1, WANG Lele1, CHEN Ying1, HU Xueqin1, HU Jianyu1, LI Jingjing1,2*

(1.CollegeofMedicalImaging,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221004,Jiangsu,China；2.DepartmentofRadiology,AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221006,Jiangsu,China)

Magnetic resonance imaging (MRI) has played a significant role in the theranostic of diseases in biomedicine. Approximately 50% of MRI scannings have been involved with contrast agent. In order to optimize target to background ratio, activatable MRI nanoprobes were designed to amplify or boost imaging signals only in response to specific biomolecular recognition or interaction, which improved the sensitiviety and selectivity of MRI diagnosis and broaden the applications of MRI in biomedical area. In this review, the types and principles of commonly studied activatable MRI nanoprobes as well as their biomedical applications were included, and prospects were also discussed.

magnetic resonance imaging; contrast agent; activatable nanoprobe

2017-01-17.

江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實踐創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目(201610313045Y), 江蘇省“青藍工程”中青年學(xué)術(shù)帶頭人項目, 江蘇省“科教強衛(wèi)”青年醫(yī)學(xué)人才項目.

王藝茹(1995-), 女, 碩士生，研究方向為醫(yī)學(xué)影像學(xué).*

, E-mail：qingchao0124@163.com.

R445.2

A

1008-1011(2017)04-0529-08