直接抗病毒藥物的分類、代謝及其與免疫抑制劑的相互作用

鄭衛(wèi)萍，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300192）

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）的感染率約為2.8%，約有1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例［1-3］，丙型肝炎相關(guān)疾病已成為發(fā)達(dá)國家肝移植主要的適應(yīng)證之一［4-5］。我國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%［6］，而丙型肝炎（丙肝）占我國成人肝移植受者病因?qū)W診斷的6.49%，呈逐年升高趨勢［7］。過去10年中，HCV感染的治療變化巨大，患者對近幾年研發(fā)上市的新型直接抗病毒藥物（directacting antiviral agents， DAAs）耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療效果顯著且耐藥屏障較高，甚至替代了以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案。目前多個(gè)國家已有多種DAAs獲批上市［8］，在我國雖無一種上市，但部分DAAs已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)階段。本研究就DAAs的分類、藥物代謝及其在移植受者中與免疫抑制劑的相互作用等方面進(jìn)行綜述。

1 新型抗HCV直接抗病毒藥物分類及藥物代謝

HCV RNA基因組結(jié)合到宿主細(xì)胞的核糖體后，被翻譯成多蛋白，在感染細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中轉(zhuǎn)換成結(jié)構(gòu)蛋白（核心蛋白C、包膜蛋白E1和E2、P7）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5B）。結(jié)構(gòu)蛋白參與形成一個(gè)完整的病毒顆粒，從細(xì)胞體中釋放出來，并且具有感染其他細(xì)胞的能力。非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structure protein， NS）在病毒細(xì)胞感染周期中主要負(fù)責(zé)病毒蛋白質(zhì)切割和RNA復(fù)制，可以抑制宿主細(xì)胞內(nèi)的抗病毒防御功能及宿主的免疫應(yīng)答，對HCV RNA基因組和病毒的復(fù)制具有非常重要的作用：非結(jié)構(gòu)蛋白3（NS3）同時(shí)具有解旋酶和蛋白酶活性，RNA解旋酶對于RNA復(fù)制是必須的，而蛋白酶對下游區(qū)NS加工是必須的；NS4A是NS3絲氨酸蛋白酶的輔助因子，無論NS4A是與NS3共表達(dá)還是作為獨(dú)立的分子均可輔助絲氨酸蛋白酶完成酶切活性；NS5A是一種磷酸化蛋白，是參與HCV復(fù)制的重要因子，通過與其他復(fù)制蛋白作用后形成一個(gè)激活的復(fù)制復(fù)合體，起始HCV在體內(nèi)的復(fù)制過程；NS5B是一種依賴RNA的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase， RdRp），包含所有已知RNA聚合酶的基本結(jié)構(gòu)，作為核心酶在HCV復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.1 NS3/NS4A抑制劑：NS3/NS4A蛋白酶抑制劑是用于抗HCV感染的第一類DAAs上市藥物。HCV NS3蛋白酶與底物結(jié)合位點(diǎn)位于2個(gè)片層的溝槽中，與其他的絲氨酸蛋白結(jié)構(gòu)相比，該溝槽較淺，特征不明顯，難以用于設(shè)計(jì)高特異性的抑制物。位于NS3 N端的NS3絲氨酸蛋白酶與非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A形成穩(wěn)定的二聚體，是HCV整個(gè)NS加工和成熟過程中的關(guān)鍵酶，通過順式方式催化NS3-NS4A裂解，反式方式催化NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解，釋放3個(gè)重要的病毒編碼酶：絲氨酸蛋白酶、螺旋酶/NTPase和RdRp。但它們的裂解能力不同。其中，NS3蛋白酶必須在NS4A的輔助下完成對NS3-NS4A、NS4B-NS5A的切割作用，而且NS4A能加強(qiáng)其切割作用。在研究NS4A對NS3蛋白酶輔助作用保守性時(shí)發(fā)現(xiàn)，同一NS4A蛋白對來自多種HCV基因型（1a、1b、2a、2b和3a）的NS3蛋白酶的功能都具有促進(jìn)作用，說明在HCV中NS4A的輔助作用是相當(dāng)保守的。第一代NS3/NS4A蛋白酶抑制劑波普瑞韋（boceprevir）和特拉匹韋（telaprevir，TVR）于2011年批準(zhǔn)用于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療HCV感染［9-11］，但現(xiàn)在美國已不再推薦應(yīng)用。而第二代NS3/NS4A酶抑制劑司美匹韋（simeprevir）等每日口服一次，因其不良反應(yīng)較少、效果良好而被推薦應(yīng)用。

1.1.1 波普瑞韋：波普瑞韋作為第一代酶抑制劑，是肝臟CYP3A4和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白（P-gP）的底物，也是這兩種酶的抑制物，由醛固酮還原酶1C2、1C3及細(xì)胞色素P450 （CYP） 和CYP3A代謝［12］。其劑量在肝臟或腎臟功能損傷的患者中無需調(diào)整，目前在美國已不再推薦應(yīng)用。

1.1.2 特拉匹韋（TVR）：TVR也是第一代NS3/NS4A酶抑制劑，其主要代謝產(chǎn)物是R-非對映異構(gòu)體VRT-127394。TVR經(jīng)CYP3A4代謝，同時(shí)也是CYP3A4的底物，循環(huán)中70%的藥物與清蛋白結(jié)合。Child-Pugh B級和C級患者中不推薦應(yīng)用TVR［13］，在腎功能損傷患者中無需調(diào)整劑量，但在透析患者中無相關(guān)研究數(shù)據(jù)。與波普瑞韋相同，該藥目前在美國已不再推薦應(yīng)用。

1.1.3 司美匹韋：司美匹韋是第二代NS3/NS4A蛋白酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于聯(lián)合NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir，SOF）治療基因1型丙型肝炎。司美匹韋每日口服一次、劑量為60 mg，吸收時(shí)間較長，達(dá)峰時(shí)間為4～6小時(shí)。肝硬化Child-Pugh B級和C級患者中血漿濃度可升高2.4倍和5.2倍。司美匹韋也是P-gP的底物和抑制物，經(jīng)肝細(xì)胞竇狀隙面細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1/3（OATP1B1/3）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)CYP3A4代謝。司美匹韋是腸道CYP3A4的抑制劑，而非肝臟 CYP3A4 的抑制劑［14］。司美匹韋經(jīng) CYP3A4 酶代謝，所以不推薦與該酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑合用。司美匹韋是CYP1A2和腸道CYP3A4的輕度抑制劑，對CYP2C9、2C19和2D6未見影響。由于司美匹韋可以抑制OATP1B1和多耐藥相關(guān)蛋白2，可引起高膽紅素血癥，且Child-Pugh B級和C級患者中受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）可分別升高2.4倍和5.2倍，所以司美匹韋不宜在此類患者中應(yīng)用，但在Child-Pugh A級肝硬化患者中無需調(diào)整司美匹韋的用藥劑量。在腎功能輕度、中度及重度損傷的患者中無需調(diào)整劑量，但在透析患者中無相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

1.1.4 帕利瑞韋（Paritaprevir，ABT-450/r）：NS3/NS4A蛋白酶抑制劑帕利瑞韋與人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV） 蛋 白 酶抑制劑利托那韋（ritonavir）制成復(fù)方制劑后可以每日口服一次，美國艾伯維公司將這兩種成分與NS5A抑制劑翁比他韋（ombitasvir）制成復(fù)方制劑用于治療基因1型丙型肝炎。帕利瑞韋主要在肝臟中進(jìn)行代謝，是CYP3A4、P-gP和OATP1B1的底物，帕利瑞韋同時(shí)還能夠抑制CYP2C8、UGT1A1、OATP1B1和OATP1B3。帕利瑞韋應(yīng)用于Child-Pugh A級肝硬化患者中無需調(diào)整用藥劑量，但不推薦用于Child-Pugh B級和C級患者，因?yàn)樵诖祟惢颊咧蠥UC可分別升高62%和945%。在腎功能輕度、中度及重度損傷〔腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate， GFR）為15～30 ml /（min·1.73m2）〕的患者中無需調(diào)整劑量，但在透析患者中無相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 NS5A抑制劑：NS5A蛋白負(fù)責(zé)磷酸化/過磷酸化，在HCV病毒復(fù)制中起重要作用［15-17］。研究表明NS5A抑制劑對所有基因型的HCV均有效，耐藥屏障低至中等， 通常與其他DAAs聯(lián)合應(yīng)用［18］。

1.2.1 達(dá)卡他韋（daclatasvir）：達(dá)卡他韋每日口服一次、劑量為60 mg，在歐洲已被批準(zhǔn)用于HCV基因1～4型，在日本被批準(zhǔn)用于基因1b型。達(dá)卡他韋是CYP3A4的底物，OATP1B1、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OCT1）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑，也是P-gP的底物和抑制物［19］。一項(xiàng)開放平行實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，達(dá)卡他韋在肝功能輕度、中度及重度損傷（即Child-Pugh

A級、B級和C級）患者中暴露劑量無明顯增加，在肝功能衰竭患者中無需調(diào)整劑量［20］。終末期腎病（end stage renal disease，ESRD） 肌酐清除率＜15 ml/min患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，達(dá)卡他韋在腎功能損傷患者中無需調(diào)整劑量［19］。

1.2.2 雷迪帕韋（ledipasvir，LDV）：LDV每日口服90 mg，美國吉利德公司生產(chǎn)的復(fù)方制劑Harvoni包含90 mg LDV和400 mg SOF，該復(fù)方制劑已在美國被批準(zhǔn)用于基因1型丙肝患者，在歐洲被批準(zhǔn)用于基因1型和4型丙肝患者。LDV的吸收需要酸性pH的環(huán)境，其溶解度隨著pH值的升高而降低，因此H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等抑制胃酸藥物可降低其藥物濃度。LDV的代謝機(jī)制尚不明確，但其代謝不依賴于CYP450酶，超過98%通過糞便以原型排出，其余少量通過腎臟排出。LDV不是CYP450和葡萄醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）的抑制劑或誘導(dǎo)劑。在非HCV感染者以及Child-Pugh B級和C級患者中應(yīng)用單劑和多劑LDV的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示肝損傷的患者無需調(diào)整藥物劑量［21］。輕、中度腎損傷患者中同樣無需調(diào)整藥物劑量，但在重度腎損傷患者〔GFR＜30 ml /（min·1.73 m2）〕和需要接受血液透析治療的ESRD中尚無該藥的安全性和有效性評估。

1.2.3 翁比他韋：翁比他韋（ombitasvir，ABT-267）每日口服25 mg，即翁比他韋12.5 mg/帕利瑞韋75 mg/利托那韋50 mg復(fù)方制劑每日2片。翁比他韋是CYP3A4、 P-g P和BCRP的底物， 抑制UGTA1［22］。四聯(lián)藥物（帕利瑞韋200 mg/利托那韋100 mg/翁比他韋25 mg復(fù)方制劑和NS5B抑制劑達(dá)薩布韋400 mg）在肝功能輕至重度損傷患者與健康對照者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示Child-Pugh A級患者無需調(diào)整藥物劑量［23］。由于翁比他韋與帕利瑞韋制成了復(fù)方制劑，該藥不能應(yīng)用于中重度肝損傷患者。在非HCV感染的腎損傷患者中進(jìn)行的單劑帕利瑞韋/利托那韋/翁比他韋復(fù)方制劑和達(dá)薩布韋藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示，該藥在輕至重度腎損傷患者中無需調(diào)整藥物劑量，但在需要接受透析治療和GFR＜30 ml /（min·1.73 m2）的患者中尚無該藥的安全性和有效性評估［22］。

1.3 NS5B抑制劑：NS5B依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）可以直接合成HCV RNA模板［24］。可以通過兩種途徑抑制HCV聚合酶。核苷類抑制劑作用于NS5B酶催化的HCV RNA合成，經(jīng)聚合酶作用整合入新RNA鏈、導(dǎo)致其提前終止合成［25］。非核苷類抑制劑通過與至少4個(gè)不同的別構(gòu)酶位點(diǎn)相結(jié)合從而抑制NS5B。該結(jié)合需要高親和力，且結(jié)合位點(diǎn)并非NS5B催化位點(diǎn)，因此，其耐藥屏障明顯低于核苷類NS5B抑制劑［26-28］。

1.3.1 SOF：SOF每日服用400 mg。SOF經(jīng)磷酸化可轉(zhuǎn)化為活化的三磷酸鹽（GS-461203），成為RNA鏈的終止子。SOF代謝不依賴于CYP450酶，而是經(jīng)P-gP和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)，對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gP、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和BSEP既不具有抑制作用也不具有誘導(dǎo)作用?；钚源x物去磷酸化成為非活性成分GS-331007，即SOF主要的核苷代謝物，經(jīng)腎臟排泄。SOF在肝功能中重度損傷的患者中無需調(diào)整劑量［29］。在腎功能損傷及ESRD患者中的研究中發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率＞30 ml/min的HCV感染者無需調(diào)整SOF劑量，ESRD患者中血液透析可清除血漿中約15%的SOF和53%的PSI-6206。對肌酐清除率＜30 ml/min或接受血液透析的HCV感染者目前尚無SOF推薦劑量，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中（NCT01958281）［30］。

1.3.2 達(dá)薩布韋（Dasabuvir）：達(dá)薩布韋（ABT-333）是非核苷類聚合酶抑制劑，與NS5B聚合酶抑制劑的非催化位點(diǎn)結(jié)合，每日服用250 mg兩次。達(dá)薩布韋是CYP3A4、P-gP和BCRP的底物，可抑制UGT1A1和BCRP。達(dá)薩布韋在Child-Pugh A級的輕度肝損傷患者中無需調(diào)整劑量，在Child-Pugh B級的中度肝損傷患者中不推薦應(yīng)用，在Child-Pugh C級的重度肝損傷患者中禁忌應(yīng)用。達(dá)薩布韋在輕至重度腎損傷患者中可與帕利瑞韋和翁比他韋合用，但在非HCV感染的ESRD患者中尚無數(shù)據(jù)報(bào)道［22］。

表1為已上市的丙肝常用DAAs藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，在肝、腎功能損傷患者中的適用性見表2。

表1 丙型肝炎常用的直接抗病毒藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

表2 丙型肝炎常用的直接抗病毒藥物在肝、腎功能損傷患者中的適用性

2 DAAs與免疫抑制劑的藥物相互作用

2.1 常用免疫抑制劑及其代謝：肝移植術(shù)后免疫抑制劑方案多以鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNIs）類為核心，常用藥物包括他克莫司及環(huán)孢霉素。他克莫司主要經(jīng)肝臟代謝，是CYP3A4的底物。環(huán)孢霉素是第一種上市應(yīng)用的CNIs類免疫抑制劑，與他克莫司相似，環(huán)孢素也是CYP3A的底物，同時(shí)也是CYP3A的抑制劑、 P-gP的底物和抑制劑以及OATP1B1的抑制劑。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）抑制劑包括西羅莫司和伊維莫司：西羅莫司是CYP3A4和P-gP的底物，因肝動(dòng)脈血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)，通常作為輔助性免疫抑制劑，與CNI聯(lián)合應(yīng)用或單獨(dú)應(yīng)用；伊維莫司同時(shí)也是CYP3A4的底物。其他的免疫抑制劑還包括可抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增殖的霉酚酸酯（經(jīng)CYP450酶系統(tǒng)代謝）和霉酚酸（經(jīng)葡萄苷酸化，由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝）以及主要抑制T淋巴細(xì)胞的硫唑嘌呤（半衰期為5小時(shí)，主要經(jīng)過膽汁排泄，其代謝主要在肝臟，部分在紅細(xì)胞和P450酶系統(tǒng)）。

2.2 DAAs與免疫抑制劑的相互作用：第一代NS3/NS4A蛋白酶抑制劑波普瑞韋和特拉匹韋是與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療基因1型丙型肝炎，作為CYP3A4的底物，聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物都需要調(diào)整 CNIs劑量［31］。Werner等［32］觀察了接受特拉匹韋、聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙肝的患者，他克莫司和西羅莫司改為每周服用一劑，他克莫司折合為原劑量的1/22，西羅莫司則折合為1/7，環(huán)孢霉素改為每日服用一劑、折合為原劑量的2/5。與波普瑞韋合用時(shí)，免疫抑制劑需減量50%，波普瑞韋與西羅莫司藥物相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司AUC可升高8.1倍［33］。波普瑞韋、特拉匹韋與霉酚酸酯或硫唑嘌呤未發(fā)現(xiàn)相互作用。

新一代NS3/NS4A蛋白酶抑制劑司美匹韋已被批準(zhǔn)聯(lián)合干擾素和利巴韋林或者聯(lián)合SOF用于治療基因1型丙肝，因此，該藥與他克莫司和環(huán)孢霉素之間的相互作用得到了廣泛的研究。他克莫司與司美匹韋合用時(shí)無需調(diào)整劑量［34-35］。研究發(fā)現(xiàn)，與環(huán)孢霉素合用時(shí)，司美匹韋的AUC升高了5.81倍、峰濃度（Cmax）升高了4.74倍，因此，司美匹韋不宜與環(huán)孢霉素合用［35］。司美匹韋與霉酚酸酯、霉酚酸或硫唑嘌呤之間無相互作用。同時(shí)應(yīng)用西羅莫司和司美匹韋可導(dǎo)致西羅莫司血藥濃度輕度升高或降低，兩種藥物都是CYP3A4的底物，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測西羅莫司的血藥濃度。伊維莫司與司美匹韋的相互作用尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，其肝臟代謝可能被抑制從而升高伊維莫司的血藥濃度，需要密切監(jiān)測［35］。

SOF可與他克莫司和環(huán)孢霉素等CNIs合用，基本無相互作用。一項(xiàng)來自美國的前瞻性多中心研究對肝移植術(shù)后丙肝肝功能代償期患者應(yīng)用SOF聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行治療，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)SOF與他克莫司、霉酚酸酯、潑尼松、環(huán)孢霉素或硫唑嘌呤產(chǎn)生相互作用［36］。8例患者在接受SOF聯(lián)合利巴韋林治療過程中因肝功能改善而需要增加他克莫司的服用劑量。除SOF聯(lián)合利巴韋林以外，SOF/LDV也被批準(zhǔn)用于肝移植術(shù)后丙肝患者的治療，尚未發(fā)現(xiàn)其與他克莫司或環(huán)孢霉素的明顯相互作用。目前尚無西羅莫司和伊維莫司與LDV相互作用的數(shù)據(jù)，也無明確證據(jù)表明霉酚酸酯、霉酚酸或硫唑嘌呤與LDV和SOF可產(chǎn)生相互作用，目前認(rèn)為SOF/LDV與這幾種免疫抑制劑均無相互作用。

帕利瑞韋/翁比他韋+達(dá)薩布韋聯(lián)合利巴韋林治療基因1型丙肝也可應(yīng)用于肝移植術(shù)后患者。鑒于帕利瑞韋與利托那韋制成復(fù)方制劑，與他克莫司和翁比他韋以及達(dá)薩布韋之間存在明顯的藥物相互作用［37］。臨床研究結(jié)果顯示，服用他克莫司和環(huán)孢霉素的患者需要依照血藥濃度調(diào)整用量及時(shí)間間隔，大部分應(yīng)用他克莫司的患者調(diào)整為每10天服用0.5 mg或每5天服用0.2 mg［38］。帕利瑞韋/翁比他韋+達(dá)薩布韋可以與環(huán)孢霉素聯(lián)合應(yīng)用，但后者劑量需要減至聯(lián)合用藥前的1/5。帕利瑞韋/翁比他韋+達(dá)薩布韋與西羅莫司和伊維莫司的相互作用尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，目前尚不推薦將其合用。此外，帕利瑞韋/翁比他韋+達(dá)薩布韋與霉酚酸酯合用尚無相關(guān)研究報(bào)道，有可能存在相互作用，推薦將霉酚酸酯劑量減半。翁比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達(dá)薩布韋與硫唑嘌呤之間的相互作用尚無報(bào)道，目前認(rèn)為其代謝通路并不交叉重疊。

NS5A抑制劑達(dá)卡他韋并不影響他克莫司或環(huán)孢霉素血藥濃度，但根據(jù)患者個(gè)體的代謝不同，與環(huán)孢霉素合用時(shí)，達(dá)卡他韋的暴露劑量可輕度增加（AUC可增加40%）［39］。西羅莫司和霉酚酸酯與達(dá)卡他韋聯(lián)合應(yīng)用無需減量。

表3 丙型肝炎常用的直接抗病毒藥物與免疫抑制劑的相互作用

肝移植后丙型肝炎患者應(yīng)用DAAs治療前需充分評估藥物間的相互作用（表3），以避免DAAs毒性和因暴露劑量不足導(dǎo)致的耐藥性或治療失敗，以及免疫抑制劑毒性或劑量不足導(dǎo)致排斥反應(yīng)和其他并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，DAAs的研發(fā)上市開啟了丙肝治療的新時(shí)代。作為丙肝相關(guān)終末期肝病的救治手段，肝移植既往面臨著術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)幾乎不可避免的難題［40，41］。DAAs的臨床應(yīng)用克服了既往以干擾素+利巴韋林為基礎(chǔ)的丙肝治療方案患者耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高等缺點(diǎn)，對肝移植患者具有重要意義。在肝移植術(shù)前等待患者或術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)患者中應(yīng)用DAAs抗HCV治療，應(yīng)充分考慮藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及在移植受者中此類藥物與免疫抑制劑的相互作用。