早孕期孕婦促甲狀腺激素臨床相關(guān)影響因素分析

蔣秋明++++++張熙洋++++++雷蕾

[摘要] 目的 觀察早孕期孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）和人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素及甲狀腺相關(guān)抗體的關(guān)系，評價TSH早孕期篩查的臨床價值。 方法 選擇2016年1～10月在航天中心醫(yī)院就診的圍生期10～12周的健康孕婦共102例為研究對象，根據(jù)血清TSH水平將其分為TSH≤2.5 μU/mL組和TSH>2.5 μU/mL組。比較兩組患者β-hCG、雌激素的差異，以及和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的關(guān)系。 結(jié)果 兩組孕婦β-hCG水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），血清TSH升高和甲狀腺相關(guān)抗體有關(guān)系。 結(jié)論 早孕期TSH升高與β-hCG、甲狀腺相關(guān)抗體有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 早孕期；促甲狀腺激素；人絨毛膜促性腺激素；雌激素；甲狀腺相關(guān)抗體

[中圖分類號] R71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0070-04

[Abstract] Objective To observe the relationship of serum thyroid stimulating hormone （TSH） with human chorionic gonadotropin （β-hCG）， estrogen and thyroid-associated antibodies in the early pregnancy of pregnant women， and to evaluate the clinical value of TSH screening in early pregnancy. Methods Total 102 healthy pregnant women with 10-12 weeks of perinatal period treated in Aerospace Center Hospital from January to October 2016 were selected as research objects. According to the serum TSH level， they were divided into TSH≤2.5 μU/mL group and TSH>2.5 μU/mL group. The differences of β-hCG and estrogen between the two groups and the relationship with thyroglobulin antibodies （TGAb） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） were compared. Results There were significant differences in the levels of β-hCG between the two groups （P < 0.05）， and the increase of serum TSH had a correlation with thyroid-associated antibodies. Conclusion The increase of TSH levels in early pregnancy is related to β-hCG and thyroid-associated antibodies.

[Key words] Early pregnancy； Thyroid stimulating hormone； Human chorionic gonadotropin； Estrogen； Thyroid-associated antibodies

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和優(yōu)生優(yōu)育的普及，妊娠期甲狀腺疾病成為近來內(nèi)分泌和婦產(chǎn)科關(guān)注的熱點。妊娠期甲狀腺疾病包括甲減、亞甲減（SCH）、甲亢、亞甲亢、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）和甲狀腺功能正常的單純甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性。妊娠會造成人體甲狀腺功能的變化，反之母體甲狀腺功能的異常，不僅對妊娠過程，而且對胎兒都會帶來不良的后果，包括胎兒神經(jīng)發(fā)育、智力的影響等。因此，保持整個孕期甲狀腺功能正常，早期發(fā)現(xiàn)異常情況和及時處理，對于孕婦的預(yù)后及胎兒的發(fā)育都極其重要。為進(jìn)一步觀察早孕期激素和甲狀腺相關(guān)抗體對孕期甲狀腺功能的影響，本研究選取了妊娠10～12周的孕婦，根據(jù)促甲狀腺激素（TSH）水平將其進(jìn)行分組，對其人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素和甲狀腺相關(guān)抗體等指標(biāo)進(jìn)行了針對性的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1～10月在航天中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的圍生期10～12周健康孕婦共102例，年齡23～40歲。根據(jù)TSH水平將其分為TSH>2.5 μU/mL組（62例）和TSH≤2.5 μU/mL組（40例）。排除甲狀腺疾病史，自身免疫性疾病（1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）病史，妊娠并發(fā)癥，2周內(nèi)應(yīng)用過β受體阻滯劑、肝素、糖皮質(zhì)激素等影響甲狀腺代謝的藥物，以及慢性心肝腎疾病者。

1.2 方法

所有孕婦均行基礎(chǔ)檢查，包括血壓、血糖、肝腎功能等，均于孕10～12周進(jìn)行血清β-hCG、雌激素、甲狀腺功能和甲狀腺相關(guān)抗體的檢測。甲狀腺功能正常參考值范圍：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）：2.77～6.3 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）：10.45～24.38 pmol/L，TSH：0.38～4.34 μU/mL。甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和TPOAb的正常參考值范圍均為0～60 U/mL。妊娠不同時期以及各孕婦之間血清β-hCG和雌激素絕對值變化大。一般非孕婦女血β-hCG<100 U/L，雌激素主要為雌二醇，一般非孕婦女血雌二醇<300 pg/mL。所有檢測均由我院檢驗科完成，質(zhì)控符合國家標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組FT3、FT4、β-hCG和雌二醇的水平，以及和TGAb、TPOAb的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組年齡、孕齡、FT3、FT4、β-hCG和雌二醇比較

兩組β-hCG水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），兩組年齡、孕齡、FT3、FT4和雌二醇比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組TGAb陽性和陰性例數(shù)比較

TSH≤2.5 μU/mL組中TGAb陽性有6例，占17.65%；TSH>2.5 μU/mL組中TGAb陽性有26例，占1.94%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.193，P = 0.005）。見表2。

2.3 兩組TPOAb陽性和陰性例數(shù)比較

TSH≤2.5 μU/mL組中TPOAb陽性有8例，占20.00%；TSH>2.5 μU/mL組中TGAb陽性有28例，占45.16%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.740，P = 0.011）。見表3。

2.4 多元逐步回歸分析

以TSH為因變量，以β-hCG、雌激素、TGAb和TPOAb作為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示β-hCG和TPOAb是TSH的獨立相關(guān)因素。見表4。

3 討論

妊娠期婦女的甲狀腺處于特殊的生理變化期。這期間甲狀腺組織增大，血流量增多，以適應(yīng)此時的生理變化和需求，而使得人體原有相對穩(wěn)定的甲狀腺生理狀態(tài)發(fā)生了一系列的變化。在妊娠過程中，為了滿足母體代謝和胎兒發(fā)育的需要，母體甲狀腺功能增強(qiáng)，并在雌激素、hCG等刺激下，出現(xiàn)不同程度的亢進(jìn)或減退。其中以甲減、亞甲減對妊娠結(jié)局和胎兒發(fā)育的影響較為明顯[1]。國外研究孕婦亞甲減的患病率高達(dá)15%[2]。中國醫(yī)科大學(xué)調(diào)查妊娠20周前婦女患病率臨床甲減為0.56%，亞甲減為5.44%，低T4血癥為2.15%，TPOAb陽性率為9.17%[3]。

妊娠期甲減會產(chǎn)生兩方面的不利風(fēng)險，包括對妊娠本身的影響，包括自然流產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)，產(chǎn)后出血等情況[4]；還有就是對后代發(fā)育可能產(chǎn)生的影響，包括智力發(fā)育和認(rèn)知能力[5-6]。而早期篩查和及時治療可改善妊娠結(jié)局和新生兒預(yù)后。大多數(shù)專家認(rèn)為最佳的篩查組合是TSH、FT4、TPOAb，且在孕早期（盡可能8～9周）進(jìn)行[7]。單忠艷[8]提出在妊娠8周前或計劃妊娠前就要篩查血清TSH、FT4、TPOAb，以便及時發(fā)現(xiàn)亞甲減、低T4血癥和自身免疫性甲狀腺炎。但目前就國內(nèi)而言，大多數(shù)孕婦的圍生保健是從10～12周開始。

妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低于非妊娠的人群是目前較為一致的觀點。國外推薦[5]以TSH 2.5 mU/L作為孕早期上限，超過可以診斷為妊娠期甲減。還建議對碘充足孕婦以妊娠期每3個月為期制訂特異的TSH參考范圍，可采用孕早期0.1～2.5 mU/L、孕中期0.2～3.0 mU/L、孕晚期0.3～3.0 mU/L的標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。國內(nèi)友誼醫(yī)院對1605例孕婦甲狀腺功能檢測的研究結(jié)果顯示，如以美國甲狀腺協(xié)會（ATA）的早孕期TSH≤2.5 mU/L為標(biāo)準(zhǔn)，亞甲減的患病率為13.58%，較ATA患病率（3.6%）增加近3倍，提示在我國產(chǎn)科篩查時有必要建立本地區(qū)或醫(yī)院的TSH妊娠期正常值[11]。但本研究將2.5 mU/L作為早孕期TSH上限，界定TSH>2.5 mU/L為孕期亞甲減。

早孕期是胎兒早期發(fā)育的關(guān)鍵時期，胎兒所需的甲狀腺激素完全來源于孕婦。同時，妊娠早期甲狀腺功能變化較為復(fù)雜，其影響的因素也是多方面的。hCG分α和β兩種糖蛋白，β-hCG與促卵泡激素、黃體生成素等結(jié)構(gòu)差異大，不發(fā)生交叉反應(yīng)，更能反映血清hCG的水平。妊娠早期胎盤合成大量的hCG，并在3個月左右達(dá)高峰。血清hCG與TSH具有相同的亞基，能夠識別TSH受體并與之結(jié)合，產(chǎn)生類TSH樣作用，故早孕期高水平的hCG刺激TSH受體，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌的增加[12]。鑒于hCG與TSH類似的生物學(xué)功能，有研究甚至認(rèn)為，相比TSH，hCG可能在早孕期發(fā)揮了更重要的甲狀腺激素功能[13]。而同時，hCG對妊娠期甲狀腺功能的影響還是雙向的。因為妊娠期甲狀腺激素仍會受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸生理調(diào)控，這種反饋機(jī)制反而造成了TSH水平的受抑，導(dǎo)致妊娠初期血清TSH的水平比非孕期降低，甚至還有研究認(rèn)為妊娠初期升高的hCG可使TSH的水平下降[14]。

本研究對象是10～12周早孕期孕婦，顯示β-hCG水平在TSH>2.5 μU/mL組是高于TSH≤2.5 μU/mL組的，而且還是TSH升高的獨立影響因素。因此，有研究建議，在妊娠早期評估甲狀腺功能，除TSH外需要結(jié)合三碘甲腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）[12]。目前，關(guān)于FT4妊娠期降低的原因尚不明確，可能和TSH、雌激素和甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）相互作用有關(guān)。但在本研究中，TSH>2.5 μU/mL組和TSH≤2.5 μU/mL組在FT3和FT4上未觀察到顯著差異?？v觀整個妊娠期，hCG與TSH表現(xiàn)的是一定的拮抗作用。孕8～14周hCG水平較高，TSH水平較低；到孕中晚期，隨著hCG的降低，TSH水平逐漸增高。

雌激素也對妊娠期的甲狀腺功能發(fā)揮了一定的影響。妊娠早期胎盤分泌大量雌激素，可導(dǎo)致TBG合成增多，甚至達(dá)到非妊娠的2～3倍[13-15]，從而造成游離甲狀腺激素水平潛在性下降，通過反饋機(jī)制導(dǎo)致TSH分泌增加，致孕期TSH呈增高趨勢。但目前國內(nèi)外對早孕期雌激素對甲狀腺功能影響的臨床研究很少，考慮與雌激素水平個體間差異大以及孕期水平波動大有關(guān)。本研究兩組間雌激素水平也未見有差異。

甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標(biāo)。TPOAb可以阻斷碘的氧化和甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的生成。TGAb的靶抗原是甲狀腺球蛋白，與其結(jié)合可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的破壞。甲狀腺自身抗體陽性的孕婦，在孕早期甲狀腺功能尚可滿足需求。但隨著妊娠進(jìn)程，病態(tài)的甲狀腺因失代償可表現(xiàn)為亞甲減甚至臨床甲減[16]。國外報道妊娠期婦女TPOAb陽性率為15.3%～16%[17]；國內(nèi)有研究調(diào)查妊娠前半期TPOAb的陽性率為9.17%[18]。以往認(rèn)為TPOAb和TGAb經(jīng)常協(xié)同出現(xiàn)，只有前者對甲狀腺細(xì)胞具有毒性作用，而后者對甲狀腺無損傷作用[19-21]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，即使是TPOAb陰性，單獨TGAb陽性也具有預(yù)測妊娠期甲狀腺功能異常的價值[22]。在本研究中，TSH>2.5 μU/mL組無論是TGAb還是TPOAb的陽性率都顯著高于TSH≤2.5 μU/mL組，但僅TPOAb是TSH>2.5 μU/mL的獨立影響因素。

Negro等[23]的研究在954例妊娠婦女中發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)病率TPOAb陽性組顯著高于TPOAb陰性組；TPOAb陽性組TSH水平也高于陰性組；同時在孕30周后，TPOAb陽性組血清FT4水平低于TPOAb陰性組，這也說明TPOAb陽性是妊娠早期發(fā)生甲減的危險因素。國外指南推薦妊娠期甲狀腺抗體陽性，即使甲功正常，仍需定期監(jiān)測TSH，必要時給予相應(yīng)治療[9]。國內(nèi)指南建議甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測TSH，監(jiān)測頻率同甲減孕婦[24]。因為這類孕婦隨妊娠月份的增加，甲減的可能性逐漸增大，一旦血清TSH升高需盡快開始治療[25]。另外，妊娠過程是對人體甲狀腺代償功能的考驗，其他一些因素也會造成孕婦的甲狀腺功能的改變，包括對碘需求量的增加、腎臟碘排除增加等。孕前和孕期保證充足的碘儲備，也是滿足孕期對甲狀腺激素需求增加所必需的。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和健康意識的增強(qiáng)，孕婦和胎兒的健康，對每個家庭和整個社會都至關(guān)重要。而妊娠期甲狀腺功能的紊亂對孕婦胎兒的健康和妊娠結(jié)局都有深遠(yuǎn)影響。因此如何正確地評估妊娠期甲狀腺疾病的影響，如何合理保護(hù)孕婦的甲狀腺功能和減少對新生兒的遠(yuǎn)期影響，為她們提供更優(yōu)良的診斷和治療方案，是今后內(nèi)分泌學(xué)界面臨的重大課題，也對我國優(yōu)生優(yōu)育的國策有重要的意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 韓娜，于靜，劉曉玲.胎兒生長受限與母血中甲狀腺素關(guān)系的研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（3）：75.

[2] Blatt AJ，Nakamoto JM，Kaufman HW. National status of testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum [J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（3）：777-784.

[3] 陳彥彥，滕衛(wèi)平，單忠艷，等.妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學(xué)調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008， 24（6）：597-600.

[4] Sheehan PM，Nankervis A，Araujo Júnior E，et al. Maternal Thyroid Disease and Preterm Birth：Systematic Review and Meta-Analysis [J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（11）：4325-4331.

[5] Dichtel LE，Alexander EK. Preventing and treating maternal hypothyroidism during pregnancy [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2011，18（6）：389-394.

[6] Henrichs J，Bongers-Schokking JJ，Schenk JJ，et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood：the generation R Study [J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）：4227-4234.

[7] 蒲杰，劉興會.妊娠期甲狀腺功能減退的研究進(jìn)展[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（7）：497-501.

[8] 單忠艷.妊娠合并甲狀腺功能減退癥的進(jìn)展和爭論[J].內(nèi)科理論與實踐，2010，5（2）：125-129.

[9] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E，et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J]. Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[10] Garber JR，Cobin RH，Gharib H，et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults：cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association [J]. Endocr Pract，2012，18（6）：988-1028.

[11] 藺莉.妊娠期甲狀腺功能保護(hù)[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28（8）：580-583.

[12] 張慧麗，杜培麗，何玉甜，等.關(guān)于“妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南”的解讀[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28（8）：561-565.

[13] 黃之虎，黃翠波，黃小明.早孕期孕婦促甲狀腺激素檢測臨床意義研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（4）：459-462.

[14] 戴維，江詠梅.妊娠期甲狀腺功能篩查指標(biāo)的參考值建立及方法學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013，36（1）：10-13.

[15] 朱丹.妊娠亞臨床甲狀腺功能減退癥合并甲狀腺過氧化物酶抗體陽性89例臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016， 14（17）：26-28.

[16] Alexander E，Marqusee E，Lawrence J，et al. Timing and magnitude of increase in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyrioidism [J]. N Engl J Med，2004，351（3）：241-249.

[17] 王小紅.亞臨床甲狀腺功能減退及TPOAb陽性對妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（15）：34-38.

[18] 李玉姝，單忠艷，關(guān)海霞，等.甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性臨界值的確定及其臨床意義[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2006，29（9）：780-783.

[19] 寧雪金.抗甲狀腺過氧化物酶抗體檢測在妊娠早期的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（15）：65-68.

[20] 林敏，錢小泉，鄭建紅，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥孕期篩查及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（21）：45-47，50.

[21] Nicholson WK，Robinson KA，Smallridge RC，et al. Prevalence of postpartum thyroid dysfunction：a quantitative review [J]. Thyroid，2006，16（6）：573-582.

[22] 丘文慧，朱月瓊，廖奇峰，等.甲狀腺激素水平對高齡產(chǎn)婦自身免疫功能和妊娠結(jié)局的影響研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（1）：63-65.

[23] Negro R，F(xiàn)ormoso G，Mangieri T，et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effect on obstetrical complication [J]. J Cliln Endocrinol Metab，2009，89（8）：87-91.

[24] 張淼，時立新.2012年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》解讀[J].中國實用內(nèi)科雜志，2012，32（10）：761-763.

[25] 滕衛(wèi)平，段濤，寧光，等.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，28（5）：354-371.