雌激素在抗皮膚衰老中的生物學作用

周勇　謝臻蔚　金杭美

[摘要]皮膚衰老是機體老化最直觀的征象，通常表現(xiàn)為皺紋增生，皮膚萎縮，色素沉著等，絕經(jīng)后雌激素水平的下降會加速皮膚的老化。這種征象可對女性社會心理產(chǎn)生嚴重影響。雌激素可通過雌激素受體作用于皮膚，促使真皮中膠原量、細胞外基質(zhì)增加，使皮膚保濕能力增強，從而延緩并預防皮膚的衰老。激素替代治療對延緩或預防皮膚的衰老有一定的價值但存在爭議。本文就雌激素在抗皮膚衰老過程中發(fā)生的生物學作用作一綜述。

[關鍵詞]皮膚；衰老；雌激素；激素替代治療

[中圖分類號]R339.3+8

[文獻標志碼]A

[文章編號]1008-6455（2017）01-0027-04

衰老是指人體器官功能漸進性衰退以及對環(huán)境適應能力逐漸下降的過程，是生物界中普遍存在的現(xiàn)象，而皮膚的衰老就像一面鏡子最為直觀地反映了人類機體的老化過程。引起皮膚衰老的因素可分為外源性和內(nèi)源性。其中內(nèi)源性因素主要包括遺傳背景、機體代謝、內(nèi)分泌功能等。雌激素是女性標志性的一種激素，在對皮膚衰老內(nèi)源因素中占有重要地位。絕經(jīng)后的女性，由于體內(nèi)雌激素水平大幅下降，皮膚可出現(xiàn)萎縮、變薄、干燥、色素沉著、皺紋增生等明顯老化的征象。既往眾多研究已經(jīng)證實，雌激素與皮膚衰老密切相關，與此同時，外源性雌激素的應用效果也間接證明了雌激素對抗皮膚衰老的作用。文中將對近階段雌激素對皮膚老化影響的研究進行簡要綜述。

1.皮膚老化的生理過程

人類皮膚老化是受遺傳背景、自然環(huán)境、自身激素水平以及其它因素影響的生物學過程，是機體成熟后隨年齡的增長逐漸表現(xiàn)在皮膚上的衰老征象。人體皮膚組織一般在25歲左右成熟，此后皮膚的新陳代謝隨著年齡的增加逐漸由老化占主導地位，并由于皮膚的“磨損和消耗”產(chǎn)生一系列生理功能和臨床癥狀等方面的改變。

皮膚成纖維細胞合成的膠原蛋白是構(gòu)成皮膚的主要成分，其在保持皮膚的厚度和張力，預防皮膚萎縮，緩沖外界抗力等方面具有重要的作用。真皮中含有14種不同類型的膠原蛋白，主要為Ⅰ型和Ⅲ型。正常皮膚真皮層中Ⅰ型膠原蛋白占總膠原蛋白的85%，而Ⅲ型膠原蛋白只占10%。皮膚的衰老通常由于膠原蛋白質(zhì)量和數(shù)量以及其構(gòu)成比例的變化所引起。膠原蛋白質(zhì)量主要由膠原的溶解度及物理性能的變化所決定，而膠原蛋白數(shù)量的變化通常隨著年齡的增長，其含量的絕對值以每年減少1%的趨勢下降，且女性比男性更為明顯。女性絕經(jīng)后的前5年皮膚膠原蛋白將減少大約30%；隨后的15年以平均每年下降2.1%的速度丟失；在絕經(jīng)后的18年及以后，皮膚的絕對厚度為每年變薄1.13%。另外，皮膚的衰老過程中皮膚膠原構(gòu)成比例也在發(fā)生著改變，其中Ⅰ型膠原蛋白含量下降顯著，從而導致Ⅲ型膠原蛋白比例相對上升，最終這兩種膠原蛋白的構(gòu)成比例逐漸出現(xiàn)倒置現(xiàn)象，造成膠原纖維與彈性纖維排列紊亂、膠原應力傳導下降、抗剪切力減弱、皮膚含水量減少，因而出現(xiàn)皮膚干燥、松弛、變薄、皺紋增生、色素斑形成等老化現(xiàn)象。

2.雌激素對皮膚產(chǎn)生生物學作用的機制

內(nèi)分泌環(huán)境的改變是內(nèi)源性皮膚衰老主要因素之一，女性中雌激素對皮膚老化的影響最為明顯。在人體的組織器官中，雌激素對皮膚的影響力僅次于生殖系統(tǒng)。雌激素是一種具有廣泛生物學功能的甾體類激素，其主要通過特異性結(jié)合靶組織中的雌激素受體（Estrogen receptor，ER）來發(fā)生作用。目前發(fā)現(xiàn)的ER主要有α和β兩種高度同源性的亞型分布于全身的靶組織。Thornton等。應用ER特異性抗體進行免疫組化分析來比較ER-α和ER-β兩種受體，發(fā)現(xiàn)ER B在皮膚的分布中占據(jù)優(yōu)勢地位。YerdierSevrain等作者發(fā)現(xiàn)在皮膚中，ER-α和ER-β兩種受體都表達，他們也證實表皮中同樣存在膜受體。另有研究發(fā)現(xiàn)面部皮膚中ER-β的表達沒有明顯的性別差異，卻存在明顯的年齡差異，ER-β在年輕皮膚中的表達高于老齡皮膚，而ER-α的表達在年齡方面幾乎無差異性。

雌激素主要通過以下兩種機制在皮膚中發(fā)揮生物學效應：其一為經(jīng)典途徑，即雌激素通過特異性結(jié)合受體調(diào)節(jié)靶基因表達的途徑。由于雌激素具有親脂性的特性，可自由穿過細胞膜，進入胞核后與其ER結(jié)合從而導致構(gòu)象發(fā)生改變，以此為基礎形成的二聚體轉(zhuǎn)位進入核內(nèi)，對靶基因啟動子上的ER元件產(chǎn)生影響，同時募集輔助因子聚合成轉(zhuǎn)錄啟始復合物，進而啟動靶基因開始轉(zhuǎn)錄。眾多的具有組織標識的催化劑和（或）輔助因子參與上述涉及的二聚體介導的基因轉(zhuǎn)錄。另一為非經(jīng)典途徑即雌激素通過活化胞質(zhì)中多種信號通路形成胞內(nèi)瀑布式激聯(lián)反應的途徑。研究表明，雌激素通過結(jié)合G蛋白耦聯(lián)受體激活磷脂酶c、二酚甘油和三磷酸肌醇，進而活化腺甘酸環(huán)化酶和蛋白激酶A途徑，同時激活細胞內(nèi)鈣離子介導的蛋白激酶c途徑。與此同時，酪氨酸激酶促成的信號轉(zhuǎn)導途徑也將被雌激素活化。通過上述兩種作用機制，雌激素直接影響成纖維細胞的增殖及其活性，在提高膠原蛋白合成數(shù)量的同時也抑制膠原蛋白的降解，使膠原蛋白的含量增加，加速細胞問膠原和彈性蛋白的成熟，促進成纖維細胞透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，從而維持皮膚的厚度、彈性及水分，同時維護角化層的屏障防御功能，進而保證皮膚的完整性。

3.雌激素對皮膚的作用

3.1雌激素對皮膚厚度的影響：皮膚作為人體最重要的組織器官之一，可防御微生物入侵、屏蔽紫外線輻射、預防水分的丟失、緩沖外界抗力及調(diào)控人體溫度，同時也在機體免疫功能中發(fā)生重要作用，另外，皮膚在維持人體外貌方面也起著不可忽視的作用。皮膚共分為3層：表皮、真皮及皮下組織，厚度因人或部位而異，平均為0.5～4.0mm。皮膚的最上層為表皮，厚度大約為0.1mm，主要的功能是更迭細胞；最下層為皮下組織，由一層脂肪構(gòu)成，可以在外界撞擊時為上層細胞產(chǎn)生緩沖作用；表皮與皮下組織之間為真皮層，真皮的主體成分由膠原蛋白構(gòu)成，其網(wǎng)狀真皮層中的Ⅰ型膠原蛋白數(shù)量最多，而Ⅲ型膠原蛋白則存在于真皮乳頭。其彈性及柔韌性可增強皮膚對外界適應的能力，另外，大量的微細血管、神經(jīng)纖維末梢、毛囊組織、汗腺器官及皮脂腺等也包含在真皮中。1964年，Black等首次應用影像學測量皮膚厚度，認為皮膚的厚度主要由膠原量決定。Kadzifiski等通過動物實驗得出結(jié)論，雌激素是通過增加新生膠原蛋白的穩(wěn)定性，同時抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性來減少膠原蛋白的降解使皮膚的膠原蛋白含量增加。Sumino等在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長及絕經(jīng)后雌激素水平降低，皮膚膠原蛋白含量也隨之減少，從而導致真皮層逐漸變薄。另有研究通過對切除雙側(cè)卵巢的大鼠進行外源雌激素補充，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠皮膚真皮中I型膠原蛋白與Ⅲ型膠原蛋白的含量相對于對照組均有顯著的增加。Patriarca等對15例絕經(jīng)后女性使用治療時間大于16周的口服激素替代治療（HRT），檢測藥物使用前后面部皮膚組織標本發(fā)現(xiàn)膠原蛋白含量平均增加了28%，無論表皮還是真皮層的厚度都有所增加。從而表明雌激素具有促進皮膚膠原合成的生物學功能，證明其有減少皮膚皺紋、增加厚度和彈性等抗衰老的作用。

3.2雌激素對皮膚皺紋的作用：病理學研究發(fā)現(xiàn)，皮膚產(chǎn)生皺紋時不僅膠原纖維會出現(xiàn)萎縮而且彈性纖維也容易發(fā)生斷裂。彈性纖維主要通過與膠原纖維交聯(lián)纏繞發(fā)揮作用，其生理作用表現(xiàn)為受到短暫拉伸后可迅速回縮，同時可抵抗過長拉伸。當彈性纖維減少時，皮膚的彈性就會逐漸下降，從而導致皮膚松弛繼而產(chǎn)生皺紋加深。Tsukahara等報道小鼠雙側(cè)卵巢切除形成去勢動物模型后，在第3～13周小鼠的皮膚彈性即可出現(xiàn)大幅下降，同時伴有真皮層中彈性蛋白酶活性明顯增強。另外，當使用中長波紫外線照射小鼠后，去勢組的小鼠皮膚彈性降低、真皮層中彈性蛋白酶活性增強明顯。Creidi等讓絕經(jīng)后女性面部使用含共軛雌激素面霜，對比使用前后面部皮膚的變化，發(fā)現(xiàn)其面部細小的皺紋在使用共軛雌激素面霜后顯著減少。另外，Youn等觀察發(fā)現(xiàn)在非絕經(jīng)的女性中，體內(nèi)雌激素水平較低者產(chǎn)生皺紋的現(xiàn)象更多見，而且育齡期的女性面部皺紋增多的風險與足月分娩次數(shù)成正相關，由此推測，體內(nèi)雌激素水平的波動是皺紋增生的重要因素之一。其可能機制為孕期雌激素水平大幅升高，孕婦血漿中產(chǎn)生高濃度的性激素結(jié)合蛋白，但在分娩后血漿性激素結(jié)合蛋白迅速下降并低于未生育過的女性。足月分娩次數(shù)越多，血漿中游離雌激素水平降低越顯著，從而增加了皺紋產(chǎn)生的機會。另有研究表明，在絕經(jīng)后女性中使用HRT可顯著減少皺紋的生成。

3.3雌激素對皮膚濕度影響：皮膚中的水含量是維持皮膚厚度、彈性和柔韌度的保證，皮膚的濕度下降即可出現(xiàn)干燥。隨年齡的增長，皮膚的水含量逐漸減少。真皮結(jié)締組織中的基質(zhì)由透明質(zhì)酸和酸性黏多糖構(gòu)成，存在于細胞與纖維之間。其具有可結(jié)合高達1000倍于自身重量水分的功能，在保持皮膚的水含量占有最重要的地位，可有效維持皮膚厚度、彈性和柔韌度。當透明質(zhì)酸和酸性黏多糖含量降低時，會引起皮膚彈性下降、濕度減低、皺紋增多等皮膚老化的表現(xiàn)。雌激素通過促進成纖維細胞合成轉(zhuǎn)化生長因子，上調(diào)透明質(zhì)酸合成酶2抗體mRNA的表達，進而導致真皮成纖維細胞合成透明質(zhì)酸增加，因此可提高真皮層中含水量，降低老年性皮膚干燥的發(fā)生率。Uzuka等對小鼠喂服雌激素，發(fā)現(xiàn)皮膚成纖維細胞中雌激素受體的表達增多，同時真皮中透明質(zhì)酸含量增加，因此推測雌激素在維持皮膚濕度中具有重要的作用。

3.4雌激素對色素沉著的影響：皮膚衰老過程中，色素沉著是其過程的顯著征象，該征象的發(fā)生的機制尚處于研究階段，臨床發(fā)現(xiàn)，長期口服短效避孕藥可引起暴露于紫外線照射的面部皮膚黃褐斑過度著色。另外，孕期及患有內(nèi)分泌功能的卵巢腫瘤女性，如顆粒細胞瘤等，該女性的面部也會出現(xiàn)上述黃褐斑增多的現(xiàn)象，而且孕婦結(jié)束分娩后其面部的色素斑可明顯減退，由此推測雌激素與黑色素細胞之間具有一定的相關性。前期研究發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的人體皮膚黑色素細胞胞漿及胞核中均有ER的表達，同時高水平雌激素可活化黑色素細胞同時增強酪氨酸酶的活性，從而引起黑色素的生成增多。

4.雌激素與皮膚抗衰老治療

HRT是通過外源性雌激素補充以改善絕經(jīng)綜合癥并防止骨質(zhì)疏松或心血管等疾病，延緩皮膚老化，提高患者生活質(zhì)量的一種治療方式。雌激素可以單獨或是聯(lián)合孕激素應用來預防和修復絕經(jīng)后婦女的皮膚萎縮、皺紋和干燥等老化表現(xiàn)。研究表明絕經(jīng)后女性經(jīng)長期HRT治療后，膠原纖維數(shù)量顯著提高，其皮膚彈性明顯改善及皺紋顯著減少。但長期HRT治療可明顯提高患者發(fā)生心腦血管意外、血栓形成、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的風險。因此，不推薦單純地為女性抗皮膚衰老而用HRT。另有研究報道，面部局部應用含有雌激素的軟膏可以導致I型膠原蛋白及彈力蛋白的合成增多，并且抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，使膠原蛋白的合成數(shù)量增多，從而增加面部真皮層的厚度，達到延緩皮膚老化的目的，而血漿中雌激素濃度并不受其影響。可見，局部使用含雌激素的軟膏可能是一種較為有效的延緩皮膚衰老的措施。

5.結(jié)語

女性皮膚衰老可產(chǎn)生一系列生理學反應及不適癥狀，可對其社會心理狀態(tài)產(chǎn)生深遠影響。在皮膚上雌激素是起效較明顯的靶器官，對皮膚的抗衰老起到明顯的作用。但鑒于長期使用HRT治療可能產(chǎn)生不良事件，故提倡短期治療方案或采取局部涂抹含雌激素的霜劑則相對安全?？傮w來說，對于HRT的治療和可能帶來的風險應該謹慎權(quán)衡。因此，在深入研究雌激素對人體皮膚延緩衰老作用機制的同時突破HRT治療不良事件發(fā)生的瓶頸，能夠安全有效地利用雌激素對抗女性皮膚衰老具有重要的臨床意義和社會經(jīng)濟效益。