免疫治療新浪潮下對中國肺癌免疫臨床研究的審思

柳菁菁 張爽 李雙 綜述 程穎 審校

免疫系統(tǒng)紛繁復雜，近百年來人們經(jīng)過漫長的探索，試圖通過提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性、激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答、協(xié)同機體免疫系統(tǒng)等方法殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長[1]，但均未取得令人滿意的療效。直至第一個免疫靶向藥物抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4, CTLA-4）單抗--Ipilimumab在惡性黑色素瘤中獲得成功[2,3]，以及PD-1、PD-L1單抗藥物的陸續(xù)問世，免疫靶向治療迅速成為當下腫瘤的研究熱點，使腫瘤治療在繼靶向治療后，迎來了又一次飛躍。而就肺癌領域而言，免疫靶向藥物nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab相繼被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的治療，給肺癌治療提供了更多的藥物選擇。在中國，近年來也相繼開展了諸多肺癌免疫臨床研究，下面就中國肺癌免疫臨床研究現(xiàn)狀、與國外研究的差距和未來如何創(chuàng)新做一綜述。

1 國際肺癌免疫臨床試驗現(xiàn)狀

縱觀肺癌免疫臨床研究浪潮，抗PD-1單抗（nivolumab、pembrolizumab）和抗PD-L1單抗（atezolizumab、durvalumab、avelumab）2大派系、5種藥物占領了主要研發(fā)市場。梳理這些藥物的研發(fā)歷程，在作用靶點、作用機制、是否需要進行PD-L1檢測、治療線數(shù)的排兵布陣和治療適應癥等方面各有千秋。

1.1 PD-1單抗 程序性死亡因子-1（programmed death 1,PD-1）是一種I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，主要表達在活化T細胞上，以單體的形式存在于細胞表面，程序性死亡因子配體（programmed death ligand 1,PD-L1）是PD-1最主要的配體，在免疫應答的負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用[4]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 PD-1/PD-L1信號可以促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖，增強免疫反應，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用[5]。

作為PD-1單抗的兩大代表，nivolumab和pembrolizumab從研究初始即選擇了不同的研究人群作為切入點，最早開展臨床研究的nivolumab對人群不加選擇，同步開展單藥治療和聯(lián)合治療研究。CheckMate 063[6]和Checkmate017[7]研究分別以14.5%和20%的客觀緩解率（objective response rate, ORR）和3.0個月的總生存（overall survival, OS）獲益超越化療，為治療手段匱乏的肺鱗癌提供了新的二線治療選擇，但并沒有發(fā)現(xiàn)PD-L1表達與藥物療效的相關性。隨后非鱗NSCLC的checkmate057[8]研究也顯示，與化療比較，nivolumab有2.6個月的OS和19%的ORR獲益，并發(fā)現(xiàn)治療療效與PD-L1的表達相關，被批準用于NSCLC二線治療，開啟了肺癌免疫靶向治療時代。此外，CheckMate032[9,10]研究也顯示出nivolumab單藥治療和nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療在復發(fā)性小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）中分別獲得了11%和25%的緩解率，17%和30%的2年生存率，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）也據(jù)此推薦nivolumab聯(lián)合Ipilimumab用于復發(fā)SCLC的治療，nivolumab也成為目前唯一在NSCLC和SCLC中均得到推薦的免疫靶向藥物。基于聯(lián)合治療的較好結(jié)果，研究者在CheckMate032研究中增加了一項隨機組，2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會公布的擴展組第一次報道中顯示，242例患者以3:2隨機分到nivolumab組或nivolumab 1+ipilimumab 3組，初期的治療反應與非隨機研究類似，聯(lián)合組和單藥組的ORR分別為21%和12%[11]。而作為第二個進入臨床研發(fā)的抗PD-1單抗pembrolizumab，雖然起步略晚，但采取了更加精準的研發(fā)策略——研究初始即精確鎖定PD-L1陽性人群，Keynote001[12]和Keynote 010研究[13]率先證實pembrolizumab二線治療PD-L1≥1%的NSCLC較化療有顯著優(yōu)勢，并確定PD-L1≥50%的患者獲益更佳，明確根據(jù)PD-L1表達選擇獲益人群的重要價值，Dako 22C3也成為第一個獲批伴隨診斷的PD-L1抗體。

在成功獲批用于二線治療后，PD-1單抗又將目光聚焦在一線治療。在一線治療中，nivolumab和pembrolizumab分別選擇了PD-L1≥5%和≥50%的優(yōu)勢人群。Nivolumab在checkmate026的單藥研究中無進展生存期（progression free survival, PFS）為4.2個月，未能超越化療的5.9個月。而pembrolizumab在一線治療的Keynote024研究中取得了陽性結(jié)果，美國FDA根據(jù)17%的ORR提高和4.3個月的OS優(yōu)勢批準pembrolizumab的一線適應證[14]。該研究進一步隨訪結(jié)果顯示，相比化療，pembrolizumab有更長的PFS（10.3個月 vs 6.0個月）和OS（尚未達到 vs 14.5個月），雖然化療組有更多患者（80/97）二線接受pembrolizumab治療，但pembrolizumab組的二線治療PFS仍然優(yōu)于化療組（尚未達到 vs 8.6個月），這也是第一項在二線治療選擇不均衡的情況下，二線治療PFS和OS仍然顯著獲益的研究[15]。雖然nivolumab單藥在一線治療中未能取得突破，但采取免疫聯(lián)合治療策略的checkmate012研究則讓人們看到了nivolumab聯(lián)合化療、聯(lián)合ipilimumab在一線治療的優(yōu)勢[16]，因此nivolumab聯(lián)合治療沖擊一線是目前的研究熱點，正在開展相關的臨床研究。而pembrolizumab聯(lián)合化療的2期研究--KEYNOTE-021 G隊列中[17]，聯(lián)合組的ORR較化療組提高了26%（55% vs 29%），PFS延長了4.1個月（13個月vs 8.9個月），這也是首次使NSCLC一線治療的PFS達到13個月的臨床研究，基于此，美國FDA批準pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗NSCLC的一線治療，這也必將改變NSCLC的治療格局。

除了晚期患者的治療外，免疫靶向藥物也將目光放到了新輔助和輔助治療，nivolumab新輔助治療22例早期、可切除NSCLC（Ib期-IIIa期）的II期研究[18]中，在術(shù)前4周給予2個療程的nivolumab治療，術(shù)后給予標準治療，研究發(fā)現(xiàn)其耐受性良好，無患者出現(xiàn)手術(shù)延遲，9/21（43%）患者有顯著的病理緩解。這項研究肯定了新輔助免疫治療的安全性，并觀察到一定的療效，給未來繼續(xù)開展相關臨床研究指明了方向。而新輔助和輔助治療的系列臨床研究也在進行中（Checkmate816、ANVIL、TOP1501、KEYNOTE091等），研究結(jié)果值得期待。

1.2 PD-L1單抗 PD-L1是PD-1的主要配體，在造血細胞、非造血細胞和腫瘤細胞等多種細胞表面都廣泛表達，PD-L1單抗的作用機制是特異性與PD-L1結(jié)合，阻斷其與PD-1的相互作用，進而抑制PD-1活化，提高T細胞活性。

Atezolizumab作為第一個PD-L1單抗，其研發(fā)策略與nivolumab類似，始終將PD-L1陰性患者納入目標人群，POPLAR研究初步顯示atezolizumab較化療的OS優(yōu)勢[19]，與PD-1單抗不同，atezolizumab采用由羅氏診斷研發(fā)的抗體SP142，分別評估腫瘤細胞（tumor cells, TCs）和腫瘤浸潤免疫細胞（tumor infiltrating immune cell, ICs）上PD-L1的表達水平，并發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達患者atezolizumab較化療的OS可延長7.7個月。3期OAK研究進一步驗證了POPLAR研究的結(jié)果，atezolizumab比多西他賽有更好的生存獲益，OS延長了4.2個月，并且在PD-L1表達亞組TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1表達≥1% TC或 IC）患者的OS也有顯著差異，延長了5.4個月。PD-L1表達越高療效越好，高PD-L1表達（TC3或IC3）的患者生存獲益較多西他賽組改善59%[20]。2016年atezolizumab獲批成為首個可用于NSCLC二線治療的PD-L1單抗?；趎ivolumab和pembrolizumab的研究經(jīng)驗，atezolizumab也迅速開展單藥和聯(lián)合治療的一線研究和輔助/新輔助研究，試圖尋找突破點。

Durvalumab作為第二個臨床開發(fā)的PD-L1單抗，結(jié)合了其他各藥物研究模式的長處，雖然最初研究對象為非選擇人群，但很快確定PD-L1高表達人群（≥25%），在聯(lián)合治療、一線/輔助治療領域的研究均已開展，此外與CTLA-4單抗tremelimumab的雙免疫聯(lián)合策略也是重點。Avelumab作為PD-L1單抗的又一新藥，研發(fā)策略與其他藥物相似，將目標人群鎖定為PD-L1陽性的患者，并開始初步探索免疫靶向藥物聯(lián)合靶向藥物治療模式的可行性。由此可見，目前國際肺癌免疫靶向藥物和相關臨床研究眾多，研發(fā)策略至關重要。

2 中國肺癌免疫臨床研究現(xiàn)狀

2.1 國際藥物在中國的研究現(xiàn)狀 我國作為全球肺癌的高發(fā)地區(qū)，一直占據(jù)了龐大的肺癌新藥研發(fā)市場。雖然我國尚無獲批的免疫靶向藥物，但近5年來，國際免疫靶向藥物已經(jīng)在中國開展了10余項臨床研究（表1）。從2013年ipilimumab從中國先后啟動了兩項肺癌國際多中心3期研究（CA184-156、CA184-104）開始，掀起了中國免疫靶向藥物研究熱潮。2015年，PD-1抑制劑nivolumab對比多西他賽治療既往接受過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的checkmate078研究在中國招募患者，這也是首個檢測中國肺癌患者PD-L1表達并根據(jù)表達情況分層的臨床研究。2016年，atezolizumab的IMpower210研究正式啟動，pembrolizumab也連續(xù)啟動Keynote042、Keynote-033、Keynote032三項臨床研究，durvalumab+tremelimumab多線治療實體瘤的I期研究也緊隨其后進入中國。從這些研究的方案設計也同樣可以看出近年來國際肺癌免疫靶向藥物研究的走向，即研究對象逐漸由非選擇人群逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镻D-L1陽性患者，研究策略逐漸由單藥治療轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合治療。2017年，中國肺癌免疫靶向藥物研究更是出現(xiàn)“井噴”現(xiàn)象，預計至少有10項研究啟動。這些研究的共同特點為：以一線治療為主；單藥研究入組PD-L1陽性或高表達患者；免疫聯(lián)合研究雖入組非選擇人群，但要根據(jù)PD-L1進行分層，突顯出PD-L1檢測在免疫靶向治療中的重要性。

表 1 國際免疫靶向藥物在中國開展的肺癌研究Tab 1 Study of international checkpoint inhibitors for lung cancer in China

總體來說，與國際肺癌免疫靶向研究歷程相比，雖然中國研究在啟動時間上稍顯落后，但隨著國外企業(yè)對中國市場的重視程度的增加，中國在國際新藥研究中扮演了越來越重要的角色，研究模式已經(jīng)與國際趨于同步。

2.2 國內(nèi)免疫靶向藥物研發(fā)現(xiàn)狀 隨著國際免疫治療新藥在中國惡性腫瘤研究領域的全面布局，中國本土醫(yī)藥企業(yè)也紛紛開始原研新藥的研發(fā)。如表2所示，目前中國有十余家企業(yè)已經(jīng)開始了免疫靶向新藥的研發(fā)，其中共有4項進入臨床研究的PD-1單抗，分別是JS001、SHR-1210、BGB-A317和IBI-308。對于競爭激烈的現(xiàn)狀，各藥分別采取不同的研發(fā)策略，SHR-1210、BGB-A317和JS001率先完成了I期研究，2017年ASCO年會，SHR-1210也公布了實體瘤的I期研究結(jié)果[21]，ORR為31.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為46.5%，3例肺癌中有1例應答。其中BGB-A317在2016年ASCO年會公布了澳洲患者I期實體瘤研究結(jié)果[22]，2017年ASCO又發(fā)表了BGB-A317聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑BGB-290治療實體瘤的劑量探索性研究[23]，雖然僅入組1例肺癌患者，但也為開展肺癌研究提供了有價值的安全性數(shù)據(jù)。JS001[24]也在2017年公布了I期實體瘤研究結(jié)果初步證實了該藥治療實體瘤的安全性。就研發(fā)速度而言，SHR-1210更勝一籌，在迅速完成I期臨床研究之后，2017年已經(jīng)開展單藥治療NSCLC的II期臨床研究（SHR1210-II-201）和聯(lián)合化療的III期研究（SHR-1210-III-303）。除單藥治療外，治療策略也更多樣化，免疫靶向+靶向治療的II期研究即將啟動。IBI-308也已經(jīng)完成了單藥以及IO+化療的I期研究，2017年即將啟動III期研究。除了研究速度加快和研究模式的創(chuàng)新外，更便捷的給藥方式也是突破點之一，KN035采用超高濃度制劑、皮下注射的給藥方式，便利患者使用，增加依從性，在2016年12月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration,CFDA）藥物臨床試驗批件，標志著我國首個PD-L1單克隆抗體成功進入臨床開發(fā)。盡管國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)在PD-1/PD-L1領域開展研究，但考慮到臨床試驗存在巨大風險，尤其在國外藥物已經(jīng)上市的背景下，準確定位國產(chǎn)原研新藥的治療策略非常重要。

2.3 中國肺癌免疫研究與國外的差距 雖然中國已相繼開展了一系列肺癌免疫靶向研究，但相比之下，在研藥物種類、臨床研究數(shù)量、治療模式、研究結(jié)果發(fā)表數(shù)目、獲批情況等方面仍與國際存在巨大差距。比如，我國2013年才開始第一項國際藥物研究，2015年底第1個國產(chǎn)PD-1單抗JS001才獲批進入臨床研究，在研藥物種類和臨床試驗數(shù)量少，仍停留在跟隨階段，而且由于缺乏中國肺癌患者免疫靶向臨床試驗數(shù)據(jù)，CFDA尚未批準任何一種免疫靶向藥物，我們對中國肺癌患者免疫治療的療效、安全性、優(yōu)勢人群等都缺乏深入的了解。

除了藥物之外，另一個更重要的差距在于國際研究采用的PD-L1檢測試劑均未進入中國市場，PD-L1檢測的可及性非常差。目前雖然少數(shù)國內(nèi)試劑公司推出了PD-L1檢測試劑盒，但檢測的準確性仍有待驗證，加之仍無中國人群PD-L1的cutoff值研究數(shù)據(jù)，因此臨床廣泛開展PD-L1檢測仍無法實現(xiàn)。而目前國際報道的其他可能與免疫靶向治療相關的生物標志物，如腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）/新抗原負荷；T細胞受體；腫瘤浸潤的淋巴細胞；髓樣抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）等標志物在中國人群的研究更是少之又少。此外，中國人群與高加索人群存在顯著的基因組學差異，研究[25]報道中國人群的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變率明顯高于西方人群，可達50%左右。有研究[26]顯示EGFR突變患者的TMB低于野生型患者，TP53突變及KRAS突變的肺癌具有顯著增高的TMB。Meta分析結(jié)果也顯示對于EGFR野生型患者二線PD-1/PD-L1抑制劑更好，而EGFR突變型患者二線化療更好[27]，因此目前絕大多數(shù)的免疫研究均排除了驅(qū)動基因突變的患者。對于EGFR敏感突變率較高的中國肺癌患者，免疫靶向治療是否可行？目前在研臨床研究的研究模式是否適合？如何制定治療策略等問題仍需要進一步探索。

表 2 中國肺癌免疫靶向藥物研發(fā)縱覽Tab 2 Independent research and development of checkpoint inhibitors in China

3 中國肺癌免疫研究如何創(chuàng)新

在免疫靶向藥物研發(fā)風靡全球的大背景下，中國肺癌免疫研究已經(jīng)落后，若想迎頭趕上，除了需要加快免疫藥物研發(fā)和臨床研究的全面布局之外，還需結(jié)合中國肺癌人群的特點，在研究切入點、研究策略優(yōu)化、生物標志物探索等領域開展深層次研究。

3.1 盡早開展PD-L1檢測 就PD-L1檢測而言，作為目前唯一有充分證據(jù)與免疫治療相關的生物標志物，必須在中國盡早落地。目前國際熱門PD-1和PD-L1單抗采用的檢測平臺和試劑各不相同，nivolumab、pembrolizumab和avelumab分別采用Dako28-8、22C3和73-10，atezolizumab和durvalumab分別采用VENTANA SP142和SP263，雖然仍存在如各抗體的親和力和特異性不同，檢測平臺和檢測閾值差異，腫瘤PD-L1表達時空異質(zhì)性等問題，但國外已經(jīng)開展了不同檢測平臺和抗體的一致性研究，如藍印計劃（the Blueprint Project）、德國一致性研究（German Round Robin）、AZ比較研究（AZ Comparative Study）等。初步結(jié)果顯示22C3、28-8、SP263具有相似的腫瘤細胞陽性染色百分比，一致性較高，SP142染色陽性的腫瘤細胞較少[28,29]。針對我國尚無任何上述PD-L1檢測試劑的窘境，必須加快進口試劑的引進，國產(chǎn)免疫靶向藥物臨床研究亦應加強與國外試劑公司的合作，加大國內(nèi)檢測試劑的研發(fā)力度實現(xiàn)檢測的可及性，并盡快開展國產(chǎn)試劑和進口試劑的一致性檢驗。

此外，目前不同藥物所采用的PD-L1 cutoff值尚未統(tǒng)一，在1%-50%不等，而目前中國人群的最佳cutoff值亦不明確。我國正在開展的PD-1抗體SHR-1210二線治療NSCLC患者的開放性、單臂、多中心的II期臨床研究中（SHR1210-II-20），不但采用國產(chǎn)試劑檢測PD-L1的表達，而且會同時驗證國產(chǎn)試劑和國外試劑的一致性。在第一階段按照不同的cutoff值進行分組，從而進一步尋找最佳cutoff值。

3.2 探索其他可能的生物標志物 即使免疫靶向藥物引領肺癌進入了新的治療時代，但其有效率也僅在20%左右，PD-L1+的患者也僅在40%上下，僅僅依靠PD-L1一個標志物并不足以幫助我們篩選優(yōu)勢人群，而越來越多的研究結(jié)果提示TMB/新抗原負荷；T細胞受體；腫瘤浸潤的淋巴細胞；MDSC、巨噬細胞、Treg；干擾素-γ（interferon-γ,IFNγ）/細胞因子/趨化因子；組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）I/II；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（high microsatellite instability, MSI-H）/錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency, dMMR）；體內(nèi)細菌微生物等等標志物均與免疫治療息息相關[30]。

MSI-H和dMMR腫瘤可影響細胞內(nèi)正常的DNA修復，在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌與胃腸道癌癥中最常見，在基于149例MSI-H或dMMR實體瘤的患者的試驗中，pembrolizumab治療的ORR達39.6%，其中78%的患者緩解期達6個月以上。2017年5月，美國FDA快速批準pembrolizumab用于帶有MSI-H或dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的兒童和成年患者，也是FDA有史以來首次基于常見生物標志物而非腫瘤原發(fā)部位批準抗癌療法，足以看出生物標志物在免疫靶向治療中的重要價值[31]。

多項研究證明TMB與免疫靶向治療的療效相關，對接受atezolizumab一、二線及以上治療研究中（POPLAR研究、BIRCH研究和FIR研究）入組的患者進行TMB的回顧性分析顯示，TMB在每個樣本中都被量化，再根據(jù)百份位75（高）、50（中）來評估療效。一線和二線+患者的中位TMB相似（9/MB和9.9/MB），TMB越高的NSCLC患者（采用FoundationOne測序），接受atezo治療的療效更佳[32]。而在Checkmate026研究的回顧性分析中，首次在3期研究中證實了TMB對于免疫靶向治療的預測價值[33]。在541例入組患者中，312（57.7%）例患者有可評估的TMB數(shù)據(jù)。Nivolumab組的TMB高表達比例低于化療組（29.7%vs 39.0%）。所有人群的兩組基線特征、PFS和OS相似，但在TMB高表達人群，nivolumab的PFS（中位PFS：9.7個月vs 5.8個月；HR=0.62；95%CI: 0.38-1.00）和ORR（46.8% vs 28.3%）均顯著優(yōu)于化療。OS結(jié)果相似，但這可能是由于在這一亞組中，化療組有65%的患者疾病進展后轉(zhuǎn)入到了nivolumab組。美國正在進行一項II期研究即探索nivolumab治療高突變負荷NSCLC的療效（NCT03023904），也是第一項以TMB為標志物的前瞻性研究，研究模式值得中國研究借鑒，而國內(nèi)PD-1單抗GLS-010和杰諾單抗已將TMB納入其臨床試驗的檢測范圍。雖然TMB極有希望成為繼PD-L1后又一個免疫靶向治療的標志物，但其cutoff值尚未統(tǒng)一，分析技術(shù)要求高，NGS價格昂貴，臨床普及仍有很大難度，此外仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以驗證，未來需要進一步探索。

免疫反應系統(tǒng)錯綜復雜，單一指標難以準確預測免疫靶向治療的療效，基于癌癥-免疫交互作用的多因子特性，如要實現(xiàn)腫瘤免疫治療的真正“精準化”，通過生物信息學等多種方法分析和建立多種生物標志物的綜合評價體系是未來必然趨勢，有研究人員提出了個體中癌癥與免疫系統(tǒng)不同互相作用的框架，在Cancer Immunogram中假定了T細胞活性是人類腫瘤中的最終效應機制，并列出這個框架的7個參數(shù)，目標是聚焦生物標志物研究，幫助指導治療選擇，但如何實現(xiàn)仍需探索[34,35]。

3.3 中國人群不同免疫治療模式的探索 針對中國EGFR突變?nèi)巳狠^多的特點，亟需開展更符合中國人群的臨床研究。EGFR通過多種機制影響PD-L1表達，TKI治療后PD-L1表達會發(fā)生改變[36,37]，因此以EGFR突變?nèi)巳航邮鼙砥どL因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）耐藥后給予免疫靶向治療能否獲益為切入點開展研究有重要意義，如目前在研的checkmate722研究即采用單藥、IO聯(lián)合化療和IO聯(lián)合IO三種不同模式探索EGFR突變患者免疫靶向治療的潛在獲益人群和最佳治療策略。

此外，基于靶向藥物聯(lián)合治療的成功經(jīng)驗，隨著免疫研究的開展，人們試圖將IO治療的獲益最大化，IO聯(lián)合治療成為了最熱門的研究方向，目前主要聯(lián)合策略包括IO+化療、IO+IO、IO+靶向、IO+放療等等?；贙eynote-21G的研究結(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)批準pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗NSCLC的一線治療，而Checkmate012、GP28328（C-E組）研究等初步顯示了聯(lián)合治療的療效[38]。中國目前也正在開展國際藥物的聯(lián)合治療研究，國產(chǎn)藥物SHR-1210也計劃開展聯(lián)合阿帕替尼、聯(lián)合化療治療NSCLC的2期研究，IBI-308聯(lián)合培美曲賽/順鉑的3期研究也即將啟動。但需要注意的是，在追求療效的同時，安全性也不容忽視，IO+靶向的TAヰON和CAUせL研究已經(jīng)因為間質(zhì)性肺毒性的發(fā)生率過高終止研究，而目前越來越多的免疫相關不良事件也相繼報出，所以聯(lián)合治療的安全性仍需謹慎評估[39]。此外，聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群、最佳拍檔、給藥時機、預測標志物、性價比等問題也需要進一步探索。

4 小結(jié)

在全球免疫靶向藥物研究的浪潮中，中國肺癌免疫治療道路仍充滿諸多挑戰(zhàn)，中國需加快研究步伐，搭建頂尖研究框架，探索免疫靶向治療的生物標志物、耐藥機制，開展多中心臨床研究，探討不同治療模式在中國人群的可行性，提供中國人群研究數(shù)據(jù)，而政府也應加大對臨床研發(fā)的支持和藥物的審批，鼓勵國內(nèi)企業(yè)藥物研發(fā)，吸引外企藥物進入中國，實現(xiàn)免疫治療的可行性和普及性，才能盡快在肺癌精準免疫治療領域中占有一席之地。